Healthy_back (healthy_back) wrote,
Healthy_back
healthy_back

Category:

Дисплазии - коллекции ради II

http://genmed.ru/med_b1_401_03.html

ГЛАВА 319. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

Дарвин Дж. Прокоп (DarwinJ. Prockop)

Наследственные болезни соединительной ткани относятся к наиболее распро­страненным генетическим синдромам. К ним относят чаще всего несовершенный остеогенез, синдромы Элерса —Данло и Марфана.

Классификация этих синдромов основывается обычно на результатах работы McKusick, который проанализировал признаки, симптомы и морфологические изменения у большого числа больных. Однако классификация осложняется гете­рогенностью этих синдромов. У больных, членов некоторых семей, отсутствует, например, один или несколько кардинальных признаков. В других семьях выяв­ляют больных с двумя или тремя разными синдромами. Гетерогенность может быть обнаружена и среди членов одной семьи. Например, у одних больных в семье определяется дислокация суставов, характерная для синдрома Элерса—Данло, у других — хрупкость костей, типичная для несовершенного остеогенеза, а у третьих с тем же генным дефектом симптомы вообще отсутствуют. Из-за этих трудностей классификация, основанная на клинических данных, в конце концов, должна будет смениться классификацией, основанной на результатах анализа мо­лекулярных дефектов в отдельных генах.

Организация и химический состав соединительной ткани.Соединительная ткань (или ткани) имеет довольно расплывчатое определение: внеклеточные ком­поненты, служащие опорой и связывающие воедино клетки, органы и ткани. К со­единительным тканям относятся в основном кости, кожа, сухожилия, связки и хрящи. Они включают в себя такие кровеносные сосуды и синовиальные простран­ства и жидкости. На самом деле, соединительная ткань входит в состав всех органов и тканей в виде мембран и перегородок.

Соединительные ткани содержат большие количества жидкости в виде фильт­рата крови, в котором находится почти половина всего альбумина организма. Большинство соединительных тканей заполнены или окружены фибриллами или волокнами коллагена (табл.319-1) и содержат протеогликаны.

Различия соединительных тканей до некоторой степени обусловлены незначи­тельной вариабельностью размеров и ориентации коллагеновых фибрилл. В сухо­жилиях они собраны в толстые параллельные пучки, в коже расположены менее упорядочение. В костях фибриллы строго организуются вокруг гаверсовых каналов, ригидность этой архитектуре придает гидроксиапатит. Основной коллаген сухо­жилий, кожи и костей (коллаген I типа) состоит из двух полипептидных цепей, продуктов разных структурных генов. Различия между перечисленными тканями в большой мере связаны с разной экспрессией структурных генов коллагена I типа, т. е. с разными количеством синтезируемого коллагена, толщиной и длиной обра­зующихся фибрилл и их расположением.

Некоторые различия между соединительными тканями обусловлены путст­вием ткане- или органоспецифических генных продуктов. Кости содержат белки, играющие важнейшую роль в минерализации коллагена, аорта — эластин и сопут­ствующий микрофибриллярный белок, несколько типов коллагена и другие компо­ненты. Базальная мембрана, лежащая под всеми эпителиальными и эндотелиаль­ными клетками, содержит коллаген IV типа и другие тканеспецифические макро­молекулы, а кожа и некоторые другие соединительные ткани —небольшие коли­чества особых видов коллагена.



Таблица 319-1. Состав соединительной ткани в разных органах



Орган


Известные компоненты


Примерное количество, % сухой массы


Свойства

Кожа (дерма), связки, сухо­жилия


Коллаген I типа


80


Пучки волокон с высоким пределом прочности при растяжении

Коллаген III типа


5—15


Тонкие фибриллы

Коллаген IV типа, лами­нин, энтактин, нидоген


Менее 5


В базальной мембране под эпителием и в кровенос­ных сосудах

Коллаген V—VII типов


Менее 5


Распределение и функции неясны

Фибронектин


Менее 5


Связан с коллагеновыми волокнами и клеточной поверхностью

Протеогликаны


0,5


Обеспечивают упругость

Гиалуронат


0,5


Обеспечивает упругость

Кость (демине-рализован-ная)


Коллаген1 типа


90


Сложная организация фибрилл

Коллаген V типа


1—2


Функция неясна

Протеогликаны


1


» »

Сиалопротеины


1


» »

Остеонектин


2—3


Роль в оссификации

Остеокальцин


1


Возможная роль в осси­фикации

а 2-Гликопроте ин


1


То же

Аорта


Коллаген I типа


20—40






Коллаген III типа


20—40


Тонкие фибриллы

Эластин, микрофибрил­лярный белок


20—40


Аморфное вещество, элас­тические фибриллы

Коллаген IV типа, лами­


Менее 5


В базальной мембране

нин, энтактин, нидоген











Коллаген V и VI типов


Менее 2


Функция неясна

Протеогликаны


Менее 3


Мукополисахариды, в ос­новном хондроитин­сульфат и дерматан-сульфат; гепарансуль­фат в базальной мемб­ране

Хрящ


Коллаген II типа


40—50


Тонкие фибриллы

Коллаген IX и Х типов


5—25


Возможная роль в созре­вании

Протеогликаны


15—20


Обеспечивают упругость

Гиалуронат


0,5—2


Обеспечивает упругость



Протеогликановые структуры изучены недостаточно. Установлено примерно пять белковых ядер, и к каждому поединен один вид мукополисахаридов или несколько. К основным мукополисахаридам кожи и сухожилий относятся дерматансульфат и хондроитин-4-сульфат, аорты — хондроитин-4-сульфат и дерматан-сульфат, хряща — хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат и кератансульфат. Базальная мембрана содержит гепарансульфат.





Биосинтез соединительной ткани.Синтез соединительных тканей заключается в самосборке из молекулярных субъединиц с точными размерами, формой и по­верхностными свойствами. Молекула коллагена представляет собой длинный тонкий стержень, состоящий из трех а-полипептидных цепей, скрученных в жесткую, похожую на канат структуру (319-1). Каждая a-цепь состоит из простых повторяющихся аминокислотных последовательностей, в которых каждый третий остаток представлен глицином (Гли). Поскольку каждая a-цепь содержит около 1000 аминокислотных остатков, ее аминокислотную последовательность можно обозначить как (-Гли-Х-У-)ззз, где Х и Y—любые аминокислоты, кроме глицина. Тот факт, что каждый третий остаток — это глицин (самая малая аминокислота), весьма важен, так как он должен входить в стерически ограниченное пространство, в котором сходятся все три нити тройной спирали. Две a-цепи в коллагене I типа одинаковы и называются a1(1). Третья же имеет несколько другую аминокислот­ную последовательность и называется a2(1). Некоторые типы коллагена состоят из трех одинаковых a-цепей. Те участки a-цепей, в которых на месте Х находится пролин или на месте Y — гидроксипролин, придают жесткость всей молекуле кол­лагена и удерживают ее в форме тройной спирали. Гидрофобные и заряженные аминокислоты в положениях Х и Y имеют вид кластеров на поверхности молекулы и определяют способ, которым одна молекула коллагена спонтанно связывается с другими, образуя цилиндрические фигуры, характерные для каждой коллагеновой фибриллы ( 319-1).





319-1. Схематическое изображение синтеза фибриллы коллагена I типа в фибробласте.

Внутриклеточные этапы сборки молекулы проколлагена (а): гидроксилирование и глико­зилирование про-а-цепей начинается вскоре после того, как их N-концы проникнут в цистерны шероховатой эндоплазматической сети, и продолжается после сближения С-пропептидов трех цепей и образования между ними дисульфидных связей. Расщепле­ние проколлагена с образованием коллагена, самосборка коллагеновых молекул в сво­бодно прилегающие друг к другу нити и перекрестное связывание их в фибриллы (б): отщепление пропептидов может происходить в криптах фибробласта или в некотором отдалении от клетки (воспроизведено с разрешения из ProckopandKivinkko).





Если структура и функция молекулы коллагена достаточно просты, то ее синтез весьма сложен ( 319-1). Белок синтезируется в виде предшест­венника, называемого проколлагеном, масса которого примерно в 1,5 раза больше массы молекулы коллагена. Эта разница обусловлена путствием в проколлагене дополнительных аминокислотных последовательностей как на N-, так и на С-конце. Для образования нитей коллагена необходимо действие специфической N-протеиназы, отщепляющей N-концевые пропептиды, и специфической С-протеиназы, отщепляющей С-концевые пропептиды. По мере сборки про-a-цепей коллагена на рибосомах эти цепи проникают в цистерны шероховатой эндоплазматической сети. Гидрофобные «сигнальные пептиды» на N-концах отщепляются, и начинается ряд дополнительных посттрансляционных реакций. Остатки пролина в позиции Yпод действием специфической гидроксилазы, требующей аскорбиновой кислоты, пре­вращаются в оксипролин. Другая гидроксилаза в путствии аскорбиновой кис­лоты точно так же гидроксилирует остатки лизина в позиции Y. Необходимость аскорбиновой кислоты для действия обеих гидроксилаз, вероятно, объясняет, поче­му при цинге не заживают раны ( гл.76). Многие гидроксилизиновые остатки подвергаются дальнейшей модификации, гликолизируясь галактозой или галактозой и глюкозой. К С-концевым пропептидам каждой цепи поединяется крупный, богатый маннозой олигосахарид. С-концевые пропептиды сближаются, и между ними образуются дисульфидные связи. Когда в каждой про-a-цепй окажется при­мерно 100 гидропролиновых остатков, белок спонтанно сворачивается, приобретая конформацию тройной спирали. Свернувшись, белок под действием N- и С-протеиназ превращается в коллаген.

Фибриллы, образованные путем самосборки коллагеновой молекулы, обладают высоким пределом прочности при растяжении, и эта прочность еще более увели­чивается за счет перекрестных реакций с образованием ковалентных связей между a-цепями соседних молекул. Первый этап перекрестного связывания — окисление ферментом лизиноксидазой аминогрупп в остатках лизина и гидроксилизина с образованием альдегидов; последние затем и формируют прочные ковалентные связи друг с другом.

Коллагеновые фибриллы и волокна во всех тканях, кроме костной, стабильны на протяжении почти всей жизни и распадаются только при голодании или исто­щении тканей. Однако фибробласты, синовиальные и другие клетки способны продуцировать коллагеназы, расщепляющие коллагеновую молекулу в точке, от­стоящей от N-конца примерно на 3/4 длины молекулы, и тем самым запускают дальнейшее разрушение коллагеновых фибрилл и волокон другими протеиназами. В костях же непрерывно происходят разрушение и ресинтез коллагеновых фибрилл, что служит необходимым условием перестройки кости. Таким образом, для сборки и сохранения коллагеновых фибрилл в тканях требуется координированная экспрес­сия ряда генов, продукты которых необходимы для посттрансляционного формиро­вания этих фибрилл или участвуют в метаболизме коллагена.

Сборка фибрилл коллагена I типа аналогична сборке фибрилл коллагена II типа в хряще и коллагена III типа в аорте и коже. При формировании же нефиб­риллярных коллагенов, таких как тип IV в базальных мембранах, не происходит отщепления глобулярных доменов на концах молекул. Сохраняясь, эти домены участвуют в самосборке мономеров в плотные сети. Волокна эластина компонуются тем же путем. Однако эластиновый мономер представляет собой одну полипеп­тидную цепь без четкой трехмерной структуры, самообразующую аморфные элас­тические волокна.

Синтез протеогликанов сходен с синтезом коллагена в том отношении, что он начинается со сборки полипептидной цепи, называемой белковым ядром. В цис­тернах шероховатой эндоплазматической сети белковое ядро модифицируется путем поединения остатков Сахаров и сульфата, которые образуют крупные мукополисахаридные боковые цепи. После секреции во внеклеточное пространство белковое ядро с его мукополисахаридными боковыми цепями связывается с соеди­няющим белком, а затем с длинноцепочечной гиалуроновой кислотой, образуя зрелый протеогликан с относительной молекулярной массой в несколько миллионов.

Построение кости следует тем же самым принципам, что и сборка других соединительных тканей ( также гл.335). Первый этап заключается в отложении остеоидной ткани, которая состоит в основном из коллагена I типа ( 319-1). Далее, «еще не до конца выясненным путем происходит минерализация остеоидной ткани; особые белки, такие как остеонектин, связываются со специфическими участками коллагеновых фибрилл и затем хелируют кальций, начиная минерали­зацию.

Значение для наследственных болезней.Наше знание химии и биохимии соединительных тканей недостаточно полно, но тем не менее позволяет понять некоторые клинические особенности наследственных болезней этих тканей. Напри­мер, понятно, почему многие из этих болезней имеют системные проявления. Поскольку весь коллаген I типа синтезируется на одних и тех же двух структурных генах, любая мутация этих генов должна экспрессироваться во всех тканях, содер­жащих коллаген I типа. Тканевая или органная специфичность болезни может быть объяснена двояко. Один из механизмов может заключаться в том, что бо­лезнь вызывается мутацией гена, экспрессирующегося только в одной или двух соединительных тканях. Например, у больных с синдромом Элерса — Данло IV типа имеются мутации генов проколлагена III типа, и его проявления ограничены изме­нениями кожи, аорты и кишечника, т. е. тканей, богатых коллагеном III типа. Вто­рая причина тканевой специфичности болезней более тонка. Разные участки моле­кул коллагена выполняют разные биологические функции. Так, если речь идет о коллагене I типа, то отщепление N-концевых пропептидов необходимо для сборки крупных коллагеновых фибрилл и волокон в связках и сухожилиях. При неполном отщеплении N-пропептидов белок образует тонкие фибриллы. Следовательно, боль­ные с такими мутациями генов проколлагена I типа, препятствующих эффектив­ному отщеплению N-пропептидов, должны страдать преимущественно дислокацией бедренных и других крупных суставов. У них редко бывают переломы, поскольку формирование толстых фибрилл коллагена I типа, по-видимому, менее важно для нормальной функции костей, чем для нормальной функции суставных связок. Наоборот, у больных с мутациями, затрагивающими структуру других участков молекулы проколлагена I типа, может преобладать костная патология.

Современные данные о химии матрикса позволяют понять причины гетеро­генности симптоматики и у больных с одинаковыми генными дефектами. Экспрес­сия гена коллагена или протеогликана зависит от координированной экспрессии генов ферментов, принимающих участие в посттрансляционной модификации этих соединений, а также от экспрессии генов других компонентов того же матрикса. В связи с этим конечное влияние этой мутации на функциональные свойства такой сложной структуры, как кость или крупный кровеносный сосуд, зависит от различий в «генетическом фоне» разных лиц, а именно от различий в экспрессии .большого семейства других генов, продукты которых влияют на ту же структуру. Клинические проявления болезни должны зависеть и от других факторов, влияю­щих на соединительную ткань, таких как физическая нагрузка, травмы, питание и гормональные аномалии. Следовательно, имеется широкая основа для вариабель­ности клинических проявлений у больных с одним и тем же дефектом.

Выявление молекулярных дефектов.Для того чтобы выявить молекулярный дефект у больного с наследственной болезнью соединительной ткани, требуются большие усилия (319-2). Одна из причин этого заключается в том, что у двух не состоящих в родственной связи больных, даже с идентичными клиническими симптомами, молекулярные дефекты различны. Вторая причина сводится к тому, что белки и протеогликаны соединительной ткани представляют собой крупные молекулы, которые трудно перевести в раствор и получить в чистом виде. Кроме того, у больных дефект определяет синтез аномального, быстро распадающегося белка. В связи с этим при анализе тканей трудно установить, какой именно генный продукт аномален. Третья причина — большие размеры генов компонентов матрикса. В случае проколлагена I типа ген про-al (1)-цепи состоит из 18 000 пар осно­ваний, а ген про-а2(1)-цепи — из 38000 пар. Каждый из этих генов имеет при­мерно 50 экзонов, большинство которых сходны по структуре. С помощью доступ­ной в настоящее время техники рекомбинантной ДНК выяснение места мутации одного или нескольких оснований — задача неимоверной трудности. Однако новые методы позволяют, вероятно, преодолеть большинство этих проблем.





Несовершенный остеогенез



Общие проявления.Термином «несовершенный остеогенез» обозначают наслед­ственные аномалии, обусловливающие хрупкость костей (319-3). Диагноз уста





319-2.Приблизительная локализация мутаций в структуре проколлагена I типа.

Римскими цифрами обозначен конкретный тип синдрома Элерса —Данло (СЭД) или несовершенного остеогенеза (НО), обсуждаемых в тексте. Экзоны, в которых происходят специфические делеции, пронумерованы в направлении от 3- к 5-концу гена. Другие делеции обозначены примерным числом утраченных аминокислот; «аа 988» означает, что остаток глицина в положении 988 a1-цепизамещен цистеином. Как сообщалось в тексте, мутация про-a21означает вставку 38 пар оснований в дополнительную последователь­ность и обнаружена у больных с атипичным синдромом Марфана (СМ); про-a2^looaasозначает делецию примерно 100 аминокислот при a-варианте несовершенного остео­генеза II типа.

Про-a^—мутация, ведущая к укорочению npo-al-цепи; про-(^—мутация, ведущая к укорочению ^1ро-а2-цепи; про-а!^5—мутация, ведущая к появлению цистеинового остатка;пpo-a:~ma"—мутация, ведущая к избыточному содержанию маннозы в одной или обеих про-а-цепях; про-а2"— неизвестная структурная мутация, препятствующая расщеплению цепи N-протеиназой; про-а21— мутация, ведущая к удлинению про-а2-цепи; про-с^0"— мутация, меняющая структуру С-концевого пропептида про-а2-цепи (модифи­цировано и воспроизведено с разрешения из ProckopandKivirikko).

Продолжение: http://healthy-back.livejournal.com/34202.html
Tags: Дисплазия, Статьи, Фармакология
Subscribe

  • Post a new comment

    Error

    default userpic

    Your reply will be screened

    Your IP address will be recorded 

    When you submit the form an invisible reCAPTCHA check will be performed.
    You must follow the Privacy Policy and Google Terms of use.
  • 0 comments