Healthy_back (healthy_back) wrote,
Healthy_back
healthy_back

Categories:

Дисплазии - коллекции ради III

http://genmed.ru/med_b1_401_03.html

Продолжение. Начало: http://healthy-back.livejournal.com/34043.html

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

Дарвин Дж. Прокоп (DarwinJ. Prockop)

319-3.Мальчик в возрасте 21 мес с несовершенным остеогенезом III типа. Ребенок страдает множественными переломами рук и ног. Он гомозиготен по делеции 4 пар оснований в генах про-а2(1)-цепей, что привело к изменению последовательности последних 33 аминокислот в этих белках. В связи с этим про-а2(1)-цепи не сомкнулись с про-а1 (I) -цепями, и единственной формой проколлагенов I типа оказались тримеры про-al (I) -цепей, в которых С-концевые участки остались нескрученными (воспроизве- навливают путем исключения других наследственных дефектов или влияний фак­торов окружающей среды, вызывающих остеопению или остеопороз, и выявления последствий мутации в нескольких видах соединительной ткани. Повышенная лом­кость костей сопровождается обычно такими признаками, как голубой цвет склер, глухота, нарушение прорезывания зубов. Эти признаки могут определяться по отдельности или вместе (табл.319-2). Для того чтобы установить диагноз в раннем детстве, достаточно выявить сочетание голубого цвета склер и переломов. Точно так же достаточно определить сочетание переломов с характерными аномалиями зубов (несовершенный дентиногенез). Некоторые специалисты диагностическое значение придают сочетанию ломкости костей с наступившей рано глухотой у больного или членов его семьи, тогда как другие ставят диагноз только на осно­вании хрупкости костей, которую нельзя связать с внешними факторами (такие, как малая физическая активность или сниженное питание) или с другими наслед­ственными синдромами, например дисплазиями скелета (табл.319-3). Поскольку у некоторых членов семей переломов не бывает до наступления постменопаузы, легкие формы болезни могут быть неотличимы от постменопаузального остео­пороза. Некоторые лица с остеопорозом могут быть гетерозиготными носителями генных дефектов, вызывающих у гомозигот несовершенный остеогенез. В связи с этим целесообразно отнести постменопаузальный остеопороз в спектр тех же болезней, к которым относится несовершенный остеогенез.

Для классификации несовершенного остеогенеза пользуются классификацией, предложенной Sillence ( табл.319-2). Тип I встречается с частотой примерно 1:30 000. Он представляет собой легкую или средней тяжести болезнь, наследуемую как аутосомный доминантный признак в сочетании с голубыми склерами. Наиболее тяжело протекает болезнь II типа. Типы III и IV по тяжести занимают промежу­точное положение между типами I и II.

Аномалии скелета. При I типе болезни ломкость костей может быть столы выраженной, что ограничивает физическую активность больного, или столь незна­чительной, что больной вообще не испытывает никаких неудобств. При II типе кости и другие виды соединительной ткани настолько хрупки, что смерть насту­пает еще в утробном периоде, в родах или в первые несколько недель после рож­дения ребенка. При болезни III и IV типов множественные переломы, возникающие даже при минимальных физических воздействиях, могут привести к остановке роста и костным уродствам. У многих больных переломы особенно часто возникают в детстве; после периода пубертата их частота уменьшается, а при беременности и после наступления менопаузы вновь увеличивается. Резкий кифосколиоз может быть причиной нарушений дыхания и предрасполагать к легочным инфекциям. Плотность костей снижена, но относительно специфических морфологических нарушений мнения расходятся. Общее впечатление таково, что заживление переломов происходит нормально. У некоторых больных со сравнительно легкой симп­томатикой череп имеет множество вмятин, по-видимому, из-за небольших очажков оссификации.





Таблица 319-2.Классификация несовершенного остеогенеза, основанная на клинических проявлениях и способе наследования (по Sillence)



Тип


Ломкость костей


Голубые склеры


Аномалии зубов


Глухота


Наследова­ние

I


Легкая сте­пень


Определяют­ся


Отсутствуют при IA, определя­ются при 1Б


В некоторых случаях


АД

II


Резко выра­женная


То же


В некоторых случаях


Неизвестно


AD или f

Л. Г НЛп ^-

III


Выраженная


Голубоватый цвет при рождении


То же


Редко


AD Л.Г

IV


Вариабельная


Не определя­ются


Отсутствуют при IVA, выявля­ются при ГУБ


То же


АД



Примечание. АД — аутосомное доминантное; АР — аутосомное рецессивное; С — спорадическое.



Таблица 319-3.Частичная дифференциальная диагностика несовершенного остеогенеза



Возраст При рождении


Диагноз Гипофосфатазия


Отличительные признаки

Отсутствие минерализации кос­тей черепа

Ахондрогенез


Отсутствие минерализации по­звонков

Танатоформная карликовость Вызывающая асфиксию дистро­фия грудной клетки


Н-образные позвонки Цилиндрическая форма грудной клетки

Ахондроплазия


Крупная голова, короткие труб­чатые кости

Младенчество


Синдром детских ушибов


Чаще переломы костей черепа и ребер

Цинга Врожденный сифилис






Детство


Идиопатический ювенильный остеогенез


В препубертатный период, спон­танно купирующийся

Гомоцистинурия


Марфаноидный внешний вид и отсталость психического раз­вития

Детская диарея Опухоль коры надпочечников Лечение кортикостероидами


Стеаторея, анемия



Источник: модифицировано из Smithetal., с.126.



Глазные симптомы.Цвет склер варьирует от нормального до слегка голубова­того или от синевато-серого до ярко-голубого. Голубизна обусловлена истончением или прозрачностью коллагеновых волокон склеры, через которые просвечивает сосудистая оболочка глаза. У ряда больных выявляют и другие глазные симптомы. В некоторых семьях голубые склеры могут быть наследственным признаком без всякого увеличения хрупкости костей.

Несовершенный дентиногенез. Эмаль твердой зубной пластинки относительно нормальна, но зубы имеют янтарный, желтовато-коричневый или полупрозрачный голубовато-серый цвет из-за неправильного отложения дентина. Молочные зубы обычно мельче нормальных, а постоянные заострены и как бы имеют основание. Точно такие же аномалии зубов могут наследоваться независимо от несовершенного остеогенеза.

Глухота. Ввозрасте после 10 лет или позднее развивается глухота. Она обус­ловлена нарушением прохождения колебаний через среднее ухо на уровне основа­ния стремени. При гистологическом исследовании обнаруживают недостаточную оссификацию, персистенцию хрящевых участков, которые в норме оссифицируются, и полоски скопления кальция.

Сопутствующие проявления.У многих больных и у членов многих семей выявляют аномалии и в других видах соединительной ткани. В некоторых случаях отмечают изменения кожи и суставов, неотличимые, от таковых при синдроме Элерса —Данло ( далее). У небольшого числа больных выявляют нарушение функции сердечно-сосудистой системы, например регургитацию аортальных клапа­нов, пролабирование митральных, митральную недостаточность и хрупкость стенок крупных кровеносных сосудов. Могут иметь место гиперметаболизм с повышением уровня тироксина в сыворотке, гипертермия и чрезмерная потливость. При легких формах болезни сопутствующие симптомы могут выступать на первый план.

Способ наследования.Тип I болезни наследуется как аутосомный доминантный признак с непостоянной экспрессией, так что он может проявляться через поко­ление. При летальном варианте II типа наследование может быть аутосомным рецессивным, но в нескольких случаях II типа с выясненным генетическим дефек­том имелись новые мутации. Способ наследования — основной критерий разграни­чения III и IV типов ( табл.319-2), но отличить рецессивно наследуемую форму от новой аутосомной доминантной мутации иногда очень трудно.

Молекулярные дефекты.Поскольку большинство тканей при несовершенном остеогенезе богато коллагеном I типа, считают, что многие его формы связаны с мутациями структурных генов этого белка, генов, определяющих его посттрансля­ционный процессинг, или генов, регулирующих его экспрессию. В настоящее время выяснены мутации генов проколлагена I типа при четырех вариантах II типа несо­вершенного остеогенеза. Один вариант характеризовался делецией в одном из алле­лей гена про-al (I) (319-4). Она распространялась на три экзона, но не препят­ствовала транскрипции гена. В результате про-al (I)-цепь оказалась на 84 амино­кислоты короче, чем в норме. Эта мутация была летальной, поскольку укороченная про-al (I)-цепь связывалась с нормальной про-al (I)- и про-а2(1)-цепями ( 319-4). Укорочение про-al (I)-цепи препятствовало скручиванию молекул в тройную спираль. В связи с этим большая часть проколлагеновых молекул оста­валась нескрученной и быстро распадалась в процессе, называемом самоубийством белка, или негативной комплементарностью ( 319-4). При втором летальном варианте болезни II типа мутация привела к синтезу такой про-а2(1)-цепи, которая была примерно на 20 аминокислот короче по сравнению с нормой. Второй аллель не функционировал, поэтому все про-а2-цепи оказались укороченными. При третьем варианте II типа мутационная делеция в аллеле про-а2(1)-цепи укоротила синте­зируемую про-а2-цепь примерно на 100 аминокислот. При четвертом варианте II типа происходило замещение одного основания, что привело к появлению в a1(1)-цепи остатка цистеина вместо глицина и тем самым к разрыву трехспираль­ной конформации белка.

Мутации генов проколлагена I типа выяснены также при двух вариантах бо­лезни III типа. При одном из них была определена делеция четырех пар оснований, что изменило последовательность последних 33 аминокислот в про-а2(1)-цепи. Больной был гомозиготен по этому дефекту, и ни одна из про-а2(1)-цепей не включалась в молекулы проколлагена. Вместо этого проколлаген I типа состоял из тримера про-al (I)-цепей. Этот тример имел трехспиральную конфигурацию, но был нестабильным. Родители больного, находившиеся друг с другом в троюродном родстве, были гетерозиготами по той же мутации и уже в возрасте 30 лет страдали остеопорозом. При другом варианте III типа структурные изменения в С-концевом пропептиде обусловили увеличение количества в нем маннозы. У больного с некото­рыми симптомами болезни I типа и другими, типичными для болезни II типа, про-а2(1)-цепи были укорочены примерно на 100 аминокислот.

На основании этих данных можно сделать ряд обобщений в отношении мута­ций генов коллагена. Одно из них сводится к тому, что мутация, ведущая к синтезу аномального белка, может быть более вредной, чем нефункционирующий аллель. Второе заключается в том, что мутации, обусловливающие укорочение полипептид­ных цепей, могут быть более частыми, чем другие. Однако у большинства больных молекулярные дефекты не идентифицированы. У многих из них могли иметь место мутации сплайсинга РНК или мутации по единичным основаниям, которые трудно обнаружить в столь крупных генах, как ген проколлагена I типа. Ряд вариантов несовершенного остеогенеза мог бы обусловливаться мутациями других генов, экспрессия которых необходима для сборки и сохранения структуры костей и дру­гих видов соединительной ткани.

Диагностика. Вотсутствие кардинальных признаков болезни диагноз уста­новить трудно, и многие случаи, вероятно, остаются недиагностированными. Сле­дует учитывать возможность других патологических состояний, сопровождающихся хрупкостью костей в младенчестве и детстве ( табл.319-3). У 1/3 больных при электрофорезе проколлагена I типа (синтезируемый фибробластами кожи в куль­туре) в полиакриламидном геле можно обнаружить аномальную про-a-цепь. В боль­шинстве случаев изменение подвижности отражает посттрансляционную модифи­кацию и не позволяет определить точную природу мутации или тип болезни.

Лечение.Убедительные данные о возможности эффективного лечения отсут­ствуют. При легкой форме после уменьшения частоты переломов в возрасте 15— 20 лет больные могут и не нуждаться в лечении, но во время беременности или после наступления менопаузы, когда частота переломов снова увеличивается, к ним требуется особое внимание. При более тяжелых формах детям необходимы широ­кая программа физиотерапии, хирургическое лечение при переломах и. деформациях скелета, профессиональное обучение и эмоциональная поддержка как больному, так и его родителям. У многих больных интеллект достаточно развит, и они, несмотря на выраженные деформации, делают успешную карьеру. Целесообразно использовать программу поддержания позы, разработанную Bleck. При многих пе­реломах лишь минимально смещаются кости и происходит некоторый отек мягких тканей, поэтому требуется лишь слабое вытяжение в течение 1—2 нед с последую­щим наложением легкой шины. При малоболезненных переломах необходимо рано начинать физиотерапию. В отношении целесообразности коррекции деформаций конечностей с помощью стального гвоздя, помещаемого в длинные кости, мнения противоречивы. Оправданием этой процедуры может служить то обстоятельство, что коррекция деформаций в детстве дает возможность взрослым больным нор­мально ходить.





319-4. Схематическое изображение молекулярного дефекта при несовершенном остеогенезе II типа. а: схематическое изображение генной делеции. Как упоминалось в тексте, у человека ген про-а1(1) состоит из 18000 пар оснований и содержит около 50 экзонов (вертикальные темные черточки). Делеция захватила три экзона, содержащих 252 пары оснований кодирующих последовательностей, б: схема «самоубийства белка», или негативной компле­ментарности. Синтезированные укороченные про-al (1)-цепи соединились и связались ди­сульфидными мостиками с интактными npo-a(I)-цепями. Молекулы проколлагена, содержа­щие одну или две укороченные про-al (I)-цепи, не скручивались в тройную спираль при 37 °С и разрушались. В результате при спорадическом гомозиготном дефекте количество функционирующего проколлагена было уменьшено примерно на 75 % (модифицировано и воспроизведено с разрешения из ProckopandKivirikko).





Генетическое консультирование при II, III и IV типах болезни затруднено из-за неясности способа наследования. С помощью рентгене- и эхографии несо­вершенный остеогенез удавалось диагностировать у плода уже на 20-й неделе бере­менности. В тех немногих семьях, где точно выяснен генный дефект, для прена­тальной диагностики можно было бы производить анализ ДНК в соответствующих лабораториях. Для генов проколлагена I типа идентифицирован полиморфизм длины рестрикционных фрагментов, и этот подход можно было бы использовать для пренатальной диагностики. Культура клеток амниотической жидкости синтези­рует коллаген, но применять эти культуры для выявления мутаций представляется нереальным.




Синдром Элерса —Данло



Общие проявления.Под названием «синдром Элерса —Данло» объединяют группу наследственных аномалий с повышенной подвижностью суставов и кож­ными проявлениями (319-5). Beightonвначале разделил этот синдром на пять типов (табл.314-4). Тип I— это классическая тяжелая форма болезни, при кото­рой отмечаются как чрезмерная подвижность суставов, так и типичная бархатистая и чрезмерно растяжимая кожа. Тип II сходен с I типом, но симптомы выраже­ны слабее. При III типе чрезмерная подвижность суставов более выражена, чем изменения кожи. Тип IV характеризуется резким истончением кожи и частой внезапной смертью из-за разрыва крупных кровеносных сосудов или внутренних органов. Тип V сходен с типом II, но наследуется как сцепленный с Х-хромосомой признак.





319-5.Схематическое изображение кожных и суставных изменений при синдроме Элерса—Данло (СЭД).

Девочка (справа вверху) страдает СЭД IVBтипа с дислокацией обоих бедер, не под­дающейся хирургической коррекции [воспроизведено с разрешения из ProckopandGuzman, Hosp. Prac.,1977, 12(12):б1].



Таблица 319-4.Классификация больных с синдромом Элерса —Данло, основанная на клинических проявлениях и способе наследования



Тип*


Чрезмерная подвижность суставов


Растяжимость кожи


Хрупкость


Склонность к кровопод­текам


Другие проявления


Тип на­следования2

I


Выражена


Выражена


Выражена


Выражена


Мягкая, бархатистая кожа; рубцы как папи­росная бумага; грыжи; варикозно^расши-ренные вены; преждевременные роды из-за разрыва плодных оболочек


АД

II


Умеренная


Умеренная


Отсутствует


Умеренная


Менее выражены, чем при I типе


АД

III


Выражена


Минимально увеличена


Минимальная


Минимальная


Дислокация суставов с минимальными изме­нениями кожи






IV


Только мелких суставов


То же


Выражена


Выражена


Разрыв крупных артерий и внутренних орга­нов; тонкая кожа с выраженной венозной сетью; иногда характерные черты лица


АД или АР

V


Умеренная


Умеренная


Отсутствует


Умеренная


Сходные с таковыми при II типе


Х

VI


Минимально выражена


»


Умеренная


»


Сходные с таковыми при II типе; у некоторых больных внутримышечные кровоизлияния или кератоконус


Х

VII


Выражена


»


»


»


Множественные дислокации суставов


АР или АД

VIII


Умеренная


»


Выражена


»


Выраженный периодонтит; атрофические пиг­ментированные рубцы на коже


АД

IX


Незначительно выражена


Незначитель­ная


Отсутствует


Отсутствует


Дивертикулы мочевого пузыря со спонтан­ным разрывом; грыжи; костные аномалии; дряблость кожи


Х



Альтернативные названия: тип I — злокачественный, тип II — легкий, тип III— доброкачественная семейная чрезмерная подвиж­ность суставов, тип IV — с кровоподтеками или аортальный, тип V — сцепленный с Х-хромосомой, тип VI — глазной, тип VII — врожденный множественный артрохалоз, тип VIII—периодонтальная форма, тип IX—синдром Элерса —Данло с нарушением метаболизма меди, синдром Менкеса (некоторые варианты) и дряблость кожи (некоторые варианты).

2АД — аутосомное доминантное, АР — аутосомное рецессивное, Х — сцепленное с Х-хромосомой.



Впоследствии были выделены дополнительные типы (VI, VII и IX) с биохими­ческими нарушениями и фенотипами, не соответствующими типам, описанным Beighton. Однако не у всех больных с этими фенотипами были выявлены моле­кулярные дефекты, которые легли в основу классификации. Тип VII идентифи­цируется по генерализованному периодонтиту наряду с умеренными изменениями суставов и кожи. Многие больные и члены их семей не могут быть отнесены к боль­ным ни одного из девяти упомянутых типов синдрома.

Изменения связок и суставов.Степень «разболтанности» и сверхподвижности суставов может варьировать от легкой до столь тяжелой, что сопровождается резкими невправимыми вывихами костей в тазобедренных и других суставах. При менее тяжелых формах больные могут сами вправлять вывихи или избегают их, ограничивая физическую активность. С возрастом у некоторых больных симпто­матика усиливается, но в целом выраженная «разболтанность» суставов не умень­шает продолжительности жизни.

Кожа. Изменения кожи варьируют от некоторого ее истончения, мягкости и бархатистости до чрезмерной растяжимости и непрочности. Для больных с неко­торыми типами синдрома характерны кровоподтеки. При IV типе через тонкую кожу просвечивают подкожные сосуды, при I типе при малейшей травме могут появляться полупрозрачные рубцы («папиросная бумага»). Сходные, но слабее выраженные признаки нарушенного заживления кожных травм имеются при других формах, особенно при V типе. У больных с VIII типом синдрома кожа отличается скорее хрупкостью, нежели растяжимостью, а раны на ней заживают, оставляя атрофические пигментированные рубцы.

Сопутствующие изменения. Помимо изменений суставов и кожи, у больных, особенно при I типе синдрома, может пролабировать митральный кла­пан сердца. Часто отмечаются плоскостопие и легкая степень или умеренно выра­женный сколиоз. Выраженная «разболтанность» суставов с повторными вывихами может приводить к раннему остеоартриту. При I и IX типах нередко образуются грыжи, при IV типе могут быть спонтанные разрывы аорты и кишечника. При VI типе малейшие травмы глаз часто приводят к разрыву их оболочек, а кифо­сколиоз вызывает нарушение дыхания. При этом типе у больного склеры нередко имеют голубой цвет. При IX типе изменения суставов и кожи минимальны. Этот тип идентифицируется главным образом по нарушению обмена меди и включает состояния, ранее называвшиеся синдромом дряблости кожи (cutislaxa), наследуе­мым как признак, сцепленный с Х-хромосомой, сцепленным с Х-хромосомой синд­ромом Элерса —Данло и синдромом Менкеса. У больных часто образуются склонные к разрыву дивертикулы мочевого пузыря, грыжи и аномалии скелета, в том числе характерные затылочные «рога», а также дряблость кожи. При ва­рианте, ранее обозначаемом как cutis laxa, именно дряблость кожи служит ведущим симптомом, придавая больным вид преждевременно состарившихся лиц. У них часто развиваются эмфизема легких и стеноз легочной артерии.

Молекулярные дефекты.При синдроме I, II и III типов молекулярные дефекты неизвестны. При электронной микроскопии кожи некоторых больных можно видеть необычное строение коллагеновых волокон, но аналогичные фибриллы иногда вы­являют и в коже здорового человека.

У больных с IV типом болезни, по-видимому, имеется дефект синтеза или структуры коллагена III типа. Это согласуется с тем, что они склонны к спонтанным перфорациям аорты и кишечника, т. е. тканей, богатых коллагеном III типа. При одном из вариантов IV типа дефект заключается в синтезе структурно аномальных про-a (III)-цепей. Они входят в молекулу проколлагена III типа в равных стехио­метрических соотношениях с нормальными про-a (III)-цепями, так что большинство молекул проколлагена III типа содержит одну или несколько аномальных про-a (III)-цепей. Эти молекулы подвергаются «самоубийству», или отрицательной комплементарности, и поэтому кожа практически не содержит коллагена III типа. При других вариантах IV типа нарушены синтез или секреция проколлагена III типа.

Синдром Элерса —Данло VI типа впервые был идентифицирован у двух сес­тер на том основании, что их коллаген содержал меньшее, чем в норме, количество гидроксилизина из-за недостаточности лизилгидроксилазы; недостаточность того же фермента была обнаружена и у других больных. Однако у некоторых больных с клинической картиной VI типа синдрома недостаточность лизилгидроксилазы не выявляется.

Синдром VII типа впервые был выделен как дефект превращения проколла­гена в коллаген у больных с чрезмерной подвижностью суставов и вывихами. Это состояние на молекулярном уровне обусловлено двумя видами генетических нару­шений. При одном из них (тип VIIA) имеется недостаточность проколлагена-про­теиназы — фермента, отщепляющего N-концевой пептид от проколлагена I типа. Эта форма болезни наследуется как аутосомный рецессивный признак. Вторая форма (VIIБ) характеризуется рядом мутаций, придающих проколлагену I типа устойчивость к действию N-протеиназы. Для активности фермента необходима нативная конформация белкового субстрата, и на проколлаген I типа с измененной конформацией он не действует. Изменение аминокислотной последовательности в про-a-цепях проколлагена I типа может локализоваться на участке, отстоящем от места действия фермента на целых 90 аминокислот. При том и другом варианте (VIIA и VIIB)VII типа сохранение N-пропептида в молекуле приводит к образо­ванию чрезвычайно тонких фибрилл. Как уже отмечалось, эти тонкие фибриллы могут участвовать в построении костей, но не обеспечивают необходимой прочно­сти связкам и суставным сумкам.

У большинства обследованных больных с IX типом синдрома нарушен мета­болизм меди ( гл.77). Низкий уровень меди и церулоплазмина в сыворотке сопровождается выраженным повышением уровня меди в клетках. Молекулярные дефекты у некоторых больных связаны, по-видимому, с синтезом диффундирующего фактора, принимающего участие в регуляции либо гена металлотионеина, либо каких-то других сторон метаболизма меди.

Диагностика.Диагностика все еще основывается на клинических признаках. Биохимические исследования для выявления известных нарушений до сих пор остаются очень трудоемкими и требующими больших затрат времени. При IV типе болезни инкубация культуры фибробластов кожи с радиоактивным пролином или глицином с последующим гель-электрофорезом новосинтезированных белков долж­на была бы обнаруживать нарушение синтеза или секреции проколлагена III типа. Для пренатальной диагностики этот подход в настоящее время неприменим. Исследование секреции и скорости процессинга проколлагена I типа в культуре фибробластов кожи дает в руки исследователей простой способ идентификации недостаточности проколлаген-N-протеиназы и структурных мутаций, препятствую­щих отщеплению N-концевого пропептида. Таким образом, этот способ мог бы оказаться полезным в диагностике VIIA и VIIБ вариантов VII типа синдрома. Однако положительные результаты анализа получают при обследовании и некото­рых больных с несовершенным остеогенезом. При подозрении на синдром Элерса — Данло IX типа подтвердить диагноз можно путем определения уровня меди и церулоплазмина в сыворотке и культуре фибробластов. Вскоре можно ожидать применения анализа специфических ДНК при обследовании членов семей, у кото­рых точно установлены генные мутации, характерные для синдрома I типа. Вероят­но, в семьях с тяжелыми формами синдрома для пренатальной диагностики будет применяться и метод исследования полиморфизма длины рестрикционных фраг­ментов ( также гл.58).

Лечение. Специфического лечения не разработано. Хирургическая кор­рекция и укрепление суставных связок требуют тщательного индивидуального под­хода, так как связки часто не держат швов. У всех больных, особенно при подо­зрении на IV тип, необходимо проверять состояние сердечно-сосудистой системы. При кровоподтеках определяют состояние свертывающей и антисвертывающей системы, но результаты этих исследований обычно не отличаются от нормы.




Синдром Марфана



Общие проявления.Синдром Марфана определяют по характерным измене­ниям трех видов соединительной ткани: скелета, глазной и сердечно-сосудистой (319-6). Синдром наследуется как аутосомный доминантный признак, причем 15—30 % его случаев приходится на свежие мутации. Относительно часто опреде­ляется «скачок через поколение», обусловленный непостоянной экспрессией. Кроме того, в некоторых семьях отдельные признаки (типичный «марфаноидный» вид, дислокация хрусталиков и нарушения кровообращения) могут наследоваться по­рознь. В связи с этим диагноз обычно не ставят до тех пор, пока хотя бы у одного члена семьи не выявят характерных изменений, по крайней мере в двух из трех соединительнотканных систем.





319-6. Мальчик в возрасте 16 лет с синдромом Марфана. Проявления синдрома включают дислокацию хрусталиков глаз, удлиненное тонкое лицо, длинные пальцы рук (арахнодактилия), длинные конечности (долихостеномелия) и вдав­ление грудины (pectusexcavatum) (любезно предоставлено J. G. Hall).





Аномалии скелета. Обычно рост больных выше, чем у родственников, руки и ноги у них заметно удлинены. Отношение верхней половины тела (от ма­кушки до лобка) к нижней (от лобка до ступни), как правило, на два стандартных отклонения ниже среднего для соответствующих возраста, пола и расовой принадлежности. Пальцы рук и ног обычно длинные и тонкие (арахнодактилия или долихостеномелия), но объективно это трудно доказать. Из-за увеличения длины ребер грудная клетка часто деформируется, образуя вдавление («грудь сапожни­ка») или выпячивание («куриная грудь»). Иногда грудная клетка явно симметрич­на. Обычно имеется сколиоз, часто с кифозом.

По подвижности суставов больных можно разделить на три группы. У боль­шинства из них отмечается умеренная сверхподвижность многих суставов. У неко­торых больных она выражена сильнее (как при синдроме Элерса —Данло), но у небольшого числа из них суставы тугоподвижны и имеются контрактуры рук и пальцев. Больные этой группы (контрактурная арахнодактилия), по-видимому, менее склонны к сердечно-сосудистым нарушениям.

Изменения сердечно-сосудистой системы.Обычно митральный клапан пролаби­рует, аорта расширена. Ее расширение начинается с корня и прогрессирует до расслаивающей аневризмы и разрыва. Для диагностики этих аномалий особенно полезна эхокардиография.

Глазные симптомы.Характерным признаком служит подвывих (эктопия) хрусталиков обычно по направлению вверх. Однако его можно обнаружить только при исследовании со щелевой лампой. Смещение хрусталиков в переднюю камеру глаза может вызвать глаукому, но она чаще развивается после удаления хруста­лика. Длина оси глазного яблока больше нормы, что предрасполагает к близору­кости и отслойке сетчатки.

Сопутствующие изменения.На коже плеча и ягодиц могут быть видны стрии. В остальном она остается неизмененной. У некоторых больных развивается спон­танный пневмоторакс. Часто имеют место высокие своды неба и стоп.

Диагностика. Легче всего установить диагноз, когда у больного или членов его семьи появляются объективные признаки подвывиха хрусталиков, расширения аорты и резкого кифосколиоза или деформаций грудной клетки. При эктопии хрусталиков и аневризме аорты диагноз ставят часто, даже если нет внешних «марфаноидных» признаков или семейного анамнеза. Всех больных с подозрением на этот синдром необходимо обследовать с помощью щелевой лампы и эхокардио­графии. Следует также исключить гомоцистинурию ( табл.319-3) по отрица­тельным результатам цианиднитропруссидного теста на путствие дисульфидов в моче. Эктопия хрусталиков может произойти и у больных с синдромом Элерса — Данло I, II и III типов, но у них отсутствует марфаноидный вид и определяются характерные изменения кожи, отсутствующие при синдроме Марфана.

Лечение. Как и при других наследственных болезнях соединительной ткани, определенных средств лечения при синдроме Марфана не существует. Некоторые специалисты рекомендуют использовать пропранолол (анаприлин) с целью пре­дупредить тяжелые аортальные осложнения, но его эффективность не доказана. В ряде случаев проводилась хирургическая пластика аорты, аортального и мит­рального клапанов.

Сколиоз может прогрессировать, поэтому необходимы механическое укрепле­ние скелета и физиотерапия, если он превышает 20°,или хирургическое, если он продолжает прогрессировать и превышает 45°.Для индукции менархе у девочек с прогрессирующим сколиозом применяли эстрогены, но определенных результатов получить не удалось.

Подвывих хрусталиков редко требует их удаления, но больные должны нахо­диться под птальным наблюдением из-за возможности отслоения сетчатки.

При консультировании исходят из 50 % вероятности наследования аномаль­ного гена. Из-за гетерогенности болезни ее выраженность у потомства может быть и большей, и меньшей, чем у родителей. Женщин следует информировать о высо­ком ке сердечно-сосудистых нарушений при беременности.
Tags: Дисплазия, Статьи, Фармакология
Subscribe

Recent Posts from This Journal

  • Post a new comment

    Error

    default userpic

    Your reply will be screened

    Your IP address will be recorded 

    When you submit the form an invisible reCAPTCHA check will be performed.
    You must follow the Privacy Policy and Google Terms of use.
  • 0 comments