Healthy_back (healthy_back) wrote,
Healthy_back
healthy_back

Category:

Про индийские и китайские генерики: пересказ журналистского расследования

Про FDA уже было подрожно писано в посте про антидепрессанты https://healthy-back.livejournal.com/309378.html

https://www.facebook.com/notes/ravil-niyazov/%D0%BF%D1%80%D0%BE-%D0%B8%D0%BD%D0%B4%D0%B8%D0%B9%D1%81%D0%BA%D0%B8%D0%B5-%D0%B8-%D0%BA%D0%B8%D1%82%D0%B0%D0%B9%D1%81%D0%BA%D0%B8%D0%B5-%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%B5%D1%80%D0%B8%D0%BA%D0%B8-%D0%BF%D0%B5%D1%80%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%B0%D0%B7-%D0%B6%D1%83%D1%80%D0%BD%D0%B0%D0%BB%D0%B8%D1%81%D1%82%D1%81%D0%BA%D0%BE%D0%B3%D0%BE-%D1%80%D0%B0%D1%81%D1%81%D0%BB%D0%B5%D0%B4%D0%BE%D0%B2%D0%B0%D0%BD%D0%B8%D1%8F/2505293616226356/
В середине мая 2019 г. Katherine Eban, известная своими журналистскими расследованиями, издала книгу «The Bottle of Lies» («Бутылёк лжи»), в которой обобщила результаты своего многолетнего расследования качества воспроизведенных лекарственных препаратов (генериков), производимых за рубежом для продажи на американском рынке.

В книге подробно и понятно объясняются вопросы надлежащих производственных практик (т. н. GMP), тонкости изучения, разработки и организации производства генериков, поддержания их достаточного качества и стабильности, чтобы они были столь же эффективны и безопасны, сколь оригинальные лекарства, для удешевления которых и создаются генерики.

Произведение служит хорошим примером того, как хорошее с точки зрения здоровья населения начинание в виде удешевления лекарств за счет создания более дешевых копий может быть полностью дискредитировано недобросовестной работой отдельных производителей и даже целых стран. В итоге генерики — лекарства, не отличающиеся по своему клиническому результату от оригинальных эталонов, коль скоро они разработаны и производятся в соответствии с современными научными стандартами, — понесли гигантский репутационный урон, поскольку любое благое намерение можно довести до его противоположности, если сосредоточиться исключительно на наживе, не оглядываясь на здоровье и благополучие потребителей — наиболее уязвимых категорий людей, нуждающихся в дешевых лекарствах. Но по порядку.

Книга сосредоточена на событиях с 2003 по 2017 гг., однако в ней обсуждаются как предпосылки обострения проблемы дешевых версий дорогих лекарств, так и некоторые важные события, произошедшие в 2018 г. (включая обнаружение канцерогенных примесей в антигипертензивных лекарствах — сартанах).

Проблема доступности медицинских услуг и лекарств существовала всегда, однако она сильно обострилась в середине 1980-х, когда мир внезапно поразил ВИЧ/СПИД. Особенно страдали страны Субэкваториальной Африки, в которых стремительно росло как число заболевших, так и умирающих. Появлялись первые антиретровирусные лекарства, однако их цена была столь высока, что бюджеты этих стран могли обеспечить лечение от силы нескольких тысяч человек из многомиллионной пораженной популяции с ежегодной смертностью, исчисляющейся сотнями тысяч человек. Стоимость годового курса для многих была действительно запредельной и могла доходить до 10 000 долл. США на пациента, поэтому требовалось не просто снижение цен, нужен был кардинальный обвал на несколько порядков. Однако инновационные компании довольно жестко отстаивали свои интересы, пресекая любые попытки преждевременного снятия патентной защиты, например через механизмы Всемирной торговой организации, которая защищала оригинаторов.

Но все же проблема стояла столь остро, что под давлением активных групп населения разных стран (в первую очередь США и стран Западной Европы), заручившихся поддержкой правительств большого числа государств, компании-инноваторы, желавшие избежать такого нежелательного пиара, уступили. Тогда же воодушевленные принципами Ганди индийские фармацевтические разработчики и производители заявили во всеуслышание, что Индия способна создавать дешевые лекарства и обеспечивать ими не только самые нуждающиеся развивающиеся страны, но и пациентов из государств с наиболее строгим регулированием доступа на рынок. Одним из рупоров индийского пути решения проблемы дорогих лекарств был ученый Юсуф Хамид, работавший в индийской Ципле. Это был профессионал высокого класса в области биофармацевтики и воспроизведения оригинальных лекарств. Он был идейным вдохновителем многих индийских компаний.

В США, значительно более благополучной стране, власти также испытывали колоссальное давление по созданию механизмов упрощенного доступа на рынок дешевых копий дорогих лекарств. В результате в 1984 г. году была принята поправка Хэтча-Ваксмана, давшая зеленый свет упрощенной регистрации генериков. Администрация Билла Клинтона, пришедшего к власти в 1992 г., приняла дополнительные меры по ускорению регистрации генериков (принят Закон GDUFA, который поддерживает производителей генериков), включая реорганизацию американского регулятора — FDA.

Сама история начинается с того, что американец индийского происхождения Динеш Такур, работавший в отделе по фармацевтической разработке американского фармацевтического гиганта Мерк, разрабатывающего оригинальные лекарства, в 2003 г. был приглашен индийской Ранбакси работать на историческую родину, чтобы показать всем, что Индия — это эталон современных технологий и этичного ведения бизнеса. В то время на волне обещаний индийских политиков и представителей фармацевтической отрасли дать миру дешевые генерики компания, подобно остальным, активно расширялась, чтобы удовлетворить огромный общемировой спрос на дешевые генерики. Ранбакси стала разрабатывать и производить сотни разных лекарств для большого числа стран, но наиболее лакомым рынком был американский, где можно было зарабатывать миллиарды долларов даже на генериках.

В процессе работы Динеш Такур сталкивался с различными сложностями и несоответствием фактических практик разработки, производства и документирования работы тому, чему он учился и как было заведено в Мерк. Подозрения возникали и у других недавно нанятых именитых и опытных индусов, прибывших из-за рубежа, чтобы помочь воплощать индийскую мечту. Непосредственный начальник Динеша Такура, пригласивший его на работу, уволился в течение года из-за несогласия с методами работы в компании, причем нелестно отзываясь о ней в последние дни работы. Вместо него пришел новый уважаемый и порядочный человек — Раджиндер Кумар.

Видя, что в компании есть проблемы и реагируя на первые сигналы, поступившие из Всемирной организации здравоохранения, которая поставила под сомнение качество некоторых препаратов компании, реализуемых в Африке, Такур и Кумар провели внутренний аудит и составили отчет по результатам внутренней проверки (т. н. self-assessment report, SAR, который потом руководство Ранбакси всячески пыталось скрыть от всех, но который через Такура сначала попал к FDA, а потом стал достоянием общественности), в котором говорилось, что 50–60 % лекарств, производимых компанией и отправляемых ей на американский и европейский рынки, не соответствовали заявленному качеству, а данные о биоэквивалентности были подделаны. В случае лекарств, экспортируемых на развивающиеся рынки (Африка, Ближний Восток, Юго-Восточная Азия, Южная Америка, сама Индия, Восточная Европа и Средняя Азия), отчет о внутреннем аудите указывал на почти 100%-ное несоответствие.

Такур и Кумар предложили правлению компании начать принимать соответствующие меры, чтобы разрешить сложившуюся ситуацию, но получили отказ, поскольку это подразумевало большие экономические вливания. На совещании правления на довод о том, что в Африке гибнут люди, Кумар получил ответ, что «это всего лишь черные». Не согласные, Кумар и Такур поочередно покинули Ранбакси.

Однако Такуру не давали покоя столь вопиющие нарушения, которые могли стоить большому числу людей жизни и здоровья, поэтому он принял решение анонимно проинформировать FDA о творящемся в компании. На первое письмо, которое Динеш Такур написал осенью 2005 г., ему никто не ответил, также как на второе и третье. Лишь после неоднократных обращений, в которых он все больше и больше описывал происходящее в компании, он получил первый ответ от руководства FDA, которое, однако, не спешило верить Такуру, подозревая обычный трудовой конфликт, и просило предоставить еще больше сведений. Такур писал с анонимного адреса и боялся раскрыть личность, в первую очередь опасаясь за свою безопасность и безопасность своей семьи, поскольку в Индии не действуют законы о защите информаторов, существующие в США, и поскольку семья Сингх, владевшая Ранбакси, была известна своими методами сведения счетов с неудобными людьми.

Тем не менее ему приходилось выдавать все больше и больше информации, в итоге он был вынужден передать FDA разгромный отчет о внутреннем аудите (SAR).

В своих письмах, а позже в ходе личных встреч с FDA Динеш Такур описывал, что Ранбакси подделывала данные о стабильности; без согласований переделывала формуляции, находящиеся на рынке, чтобы те лучше вели себя в испытании на растворение; подделывала отчеты об анализе на примеси, которые зашкаливали; не докладывала в препараты активные ингредиенты; на ряд препаратов вообще не вела никакие данные ни о производстве, ни о контроле. В компании была налажена схема масштабной закупки оригинальных препаратов за рубежом и завоза их на заводы Ранбакси для подделывания результатов испытаний на растворение, данных о стабильности и исследований биоэквивалентности; такой серый ввоз был практически обязанностью тех, кто выезжал в США или Европу (однажды индийский таможенник конфисковал у одного из начальников Ранбакси несколько тысяч упаковок разных лекарств, которые тот, якобы, ввозил для личных нужд). Более того, любые проверяемые во время инспектирования данные могли были быть сфабрикованы в считанные часы–дни перед инспекцией и даже во время нее.

Бюрократическая машина FDA двигалась очень медленно: только спустя 2 года после обращения агентством было принято решение устроить внеочередную проверку компании. До этого инспектированием в Индии занимался Мурал Гавини, этнический индус, который очень благосклонно относился к подконтрольным производителям, порой позволяя себе недопустимые методы работы, включая предварительное согласование инспекционного отчета с проверяемой компанией и снятие замечаний с производственной площадки во время телефонного разговора с представителем производителя. Мурал Гавини мыслил себя в качестве помощника отрасли, ее учителя, который наставлял компании, как правильно работать.
В этот раз FDA решила отправить других инспекторов для проверки одного из индийских заводов компании.

Здесь следует отметить недостаток инспекционных ресурсов в агентстве. Так, инспекции некоторых зарубежных производителей проводились не чаще чем раз в 10 лет. Кроме того, в отличие от собственных производителей, во избежание дипломатических недоразумений FDA заблаговременно уведомляло зарубежные компании о предстоящей инспекции, что, по мнению некоторых служащих агентства, являлось приглашением к непослушанию. В самих США инспекторы FDA просто приходят к любому производителю лекарства или в заведение общепита либо фермеру без предварительного уведомления (в агентстве особо никто не пользовался процедурами уведомления о предстоящей инспекции, и они даже не были проработаны). Некоторые инспекторы делают это ночью, поскольку именно тогда выявляются наиболее тяжкие злодеяния. Например, так был выявлен ресторан, подававший посетителям собачатину, а также производитель лекарств, сжигавший бракованные препараты в лесу.
Первые инспекции не выявили ничего столь серьезного, что позволило бы закрыть завод, но инспекторов не покидало ощущение, что их обманывают. Например, на одном из заводов были обнаружены две большие холодильные установки. В одной — ожидаемо — хранились лекарства для исследований. В другой хранились немаркированные лекарства для неизвестных целей. Содержимое второго холодильника в Ранбакси особо не объясняли, аргументируя тем, что это не запрещено правилами GMP.

На любые несоответствия у компании находилась тысяча объяснений и отговорок, почему что-то не соответствует положенному. У служащих FDA даже складывалось впечатление, что единственное, что хорошо получается у компании, — это оправдываться в несоответствиях. Меж тем пусть и медленно, но расследование шло своим чередом. К 2010 г. стало понятно, что масштаб нарушений превышает наихудшие предположения регулятора: работники агентства всегда считали, что компании в целом работают по правилам, только иногда допуская нарушения различной тяжести. Они и предположить не могли, что вся компания будет работать исключительно с целью создания видимости надлежащего производства и контроля и подделки регистрационной документации для доступа на мировые рынки.

Так, в конце концов выяснилось, что во втором холодильнике лежали лекарства для подделывания данных о стабильности. Стабильность оценивается в определенных условиях, например при температуре 25 градусов и влажности 60 % в течение нескольких лет. За это время происходит постепенное разложение лекарственного препарата с образованием примесей (иногда небезопасных) и снижением активности. Если разложение происходит быстрее некоторой нормы, препарат признается нестабильным. Это может объясняться, к примеру, либо неправильной разработкой препарата (например, неудачным выбором вспомогательных веществ), либо погрешностями в производстве, либо и тем и другим. В любом случае при обнаружении нестабильности препарат не должен выводиться на рынок. Холодильник же предназначался для намеренного замедления разложения лекарств за счет хранения их в прохладных условиях, в которых реакции деградации протекали гораздо медленнее, что позволяло фабриковать данные о стабильности за счет тестирования препаратов, хранившихся в более мягких условиях деградации, и выдавая их за результаты испытаний в требуемых условиях.

В такой ситуации требовалось не просто останавливать импорт с виновных заводов (основным индийским заводам Ранбакси к тому времени уже было запрещено экспортировать лекарства в США), требовался контроль всех лекарств компании, а это чрезвычайно ресурсоемко даже для такого гиганта, как FDA. К тому же любые официальные процедуры против производителей мгновенно обрастали бюрократией, созданной во многом самим агентством для упорядочивания процессов. Требовалось «ядерное оружие», которое бы позволило скинуть с агентства бремя доказывания низкого качества лекарств и обязать производителя доказывать, что всего его лекарства, находящиеся на рынке США, качественные. И такое оружие в распоряжении FDA имелось…

Процедура Application Integrity Policy (политика безупречности досье, AIP) предусматривает приостановку регистрации всех лекарств компании, остановку импорта и налагает на производителя обязанность провести скрупулезные аудиты производства и разработки, прибегнув к услугам международных авторитетных консультантов и аудиторов, заключения которых вправе рассматривать агентство. После получения положительного заключения таких аудиторов компания обязана в индивидуальном порядке доказать, что каждый из зарегистрированных в США препаратов достоин находиться на рынке страны. Фактически процедура предполагает повторную регистрацию всех препаратов компании.
Тогда же FDA вместе с департаментом юстиции, который подключился к делу, сошлись во мнении, что на компанию нужно будет наложить большой штраф. Поначалу озвучивалась сумма, равная 3,5 млрд. долл.

Следует, однако, отметить, что расследование дела шло не так быстро, как того хотели Динеш Такур и ряд служащих FDA, которые непосредственно вели дело и видели масштаб проблем. Они недоумевали, почему Ранбакси до сих пор продает лекарства на рынке США. Очевидно, что на тот момент всё агентство знало о происходящем, однако некоторые служащие намеренно тормозили дело и не давали ему ход. Примечательно, что примерно в это же время, когда рынок США захлестнул поток лекарств из Индии, от отдельных пациентов, медицинских работников, ассоциаций клиницистов и пациентских организаций стали поступать жалобы на качество лекарств.

В 2010 г., когда FDA наконец-то запустила процедуру AIP в отношении Ранбакси, агентство получало десятки тысяч рекламаций от пациентов и врачей о некачественных генериках. В то же время другая индийская компания — «Доктор Реддис Лабораторис» (Dr. Reddy’s Laboratories) провела несколько масштабных изъятий / отзывов с рынка своего такролимуса. Такролимус — лекарство для профилактики отторжения трансплантата, имеет узкий терапевтический диапазон, поэтому высоко критично, чтобы препарат очень точно дозировался. На фоне применения препарата, которым некоторые аптеки автоматически заменяли оригинальный такролимус Програф (на основании правил замены, описанных в т. н. Оранжевой книге), отмечались случаи ухудшения состояния пациентов из-за начинающейся болезни «трансплантат против хозяина». Документированы случаи полного отторжения трансплантата. По всей стране врачи стали отговаривать пациентов принимать индийские генерики.

По признанию некоторых клиницистов после неоднократных подобных ситуаций по всей стране, они начали обращать внимание, какой производитель указан на этикетке. В книге упоминаются, в частности, случаи, когда воспроизведенный метопролол с пролонгированным высвобождением не снижал частоту сердечных сокращений, генерик торасемида не уменьшал отеки у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией, воспроизведенный правастатин не снижал содержание холестерина в крови, пероральные сахароснижающие препараты не уменьшали гипергликемию, амлодипин не снижал артериальное давление и многое другое. Помимо упомянутых Ранбакси и Реддис, в выпуске на рынок некачественных препаратов были уличены и другие индийские компании, в том числе Ауробиндо, Гленмарк, Торрент и др.
Однако проблемы с генериками были не только у индийских компаний. Примечательна ситуация с воспроизведенным бупропионом с пролонгированным высвобождением производства израильской Тевы, которая вывела его на рынок в 2005 г.

Бупропион — это антидепрессант, разработанный компанией Valeant. Нужное терапевтическое действие бупропиона достигается при модификации его высвобождения, в том числе для сглаживания пиков концентрации. Тева вывела на американский рынок две дозировки: 150 и 300 мг. С тех пор от пациентов стали поступать различные жалобы, начиная от «невинного» плохого запаха, до тяжелых: усиления депрессии, судорог и самого грозного осложнения депрессии — суицида. Многократные обращения медицинских работников в FDA делу не помогали (говорить о том, что Тева отвергала все обвинения, излишне). Вместе с тем все же агентство запустило расследование и сообщило обращающимся, что в исследованиях биоэквивалентности изучена только меньшая дозировка (150 мг, а не 300) и что агентство считает препараты сопоставимыми, хотя налицо была клиническая несопоставимость.
Весь пересмотр данных агентство провело за «закрытыми дверями», не вынося вопрос на публичное обсуждение, причем само расследование рекламаций на качество и безопасность состояло в перепроверке старых отчетов об исследованиях биоэквивалентности без дополнительных испытаний на растворение. Однако ситуация была столь критичной, что через несколько лет FDA была вынуждена провести спонсируемое им исследование биоэквивалентности для дозировки 300 мг, в котором выяснилось, что время достижения максимальной концентрации на фоне оригинального бупропиона (Веллбутрин) — 5 часов, тогда как на фоне «генерика» Тевы — 2 часа. Такой профиль высвобождения (называемый «сбросом дозы») очень хорошо объяснял клиническую картину у многих пациентов. После получения этих данных Тева отозвала свой препарат с рынка, а высокопоставленный служащий FDA, контролировавший и затягивавший все расследование, уволился из агентства и стал регуляторным директором Тевы.

Это дело, как и все дело Ранбакси, а также другие подобные, но менее известные разбирательства показали, что FDA — закрытая контора, которая не будет давать информацию и проводить расследование, если это угрожает ее корпоративным интересам.

В то же время внезапно участились случаи смерти пациентов, получавших свиной гепарин. Число жертв исчислялось десятками, а несмертельных серьезных нежелательных реакций было и того больше. Началось расследование в Конгрессе. Длительные разбирательства позволили установить причину — ряд препаратов гепарина содержали примеси гиперсульфатированного хондроитинсульфата (ГСХС), который приводил к чрезмерной антикоагулянтной активности препарата и повышению частоты жизнеугрожающих кровотечений. Один человек в этой ситуации потерял свою семью: жену и сына, которые пали жертвами такого некачественного гепарина.

Разбирательства сначала привели FDA к китайским производителям и позволили вскрыть причину: для повышения выхода гепарина, получаемого из слизистой оболочки свиней, к нему прибавляли гепаринсодержащее сырье из крупного рогатого скота — источник токсичного контаминанта. С тех пор контроль качества гепаринов в числе прочего предполагает скрининг на ГСХС. Интересно отметить, что установить виновную производственную площадку удалось не сразу, поскольку инспекторы сначала проверили не тот завод: система адресов в Китае запутана для неискушенных иностранцев, а китайские власти инспекторам FDA поддержку не оказывали. Более того, многие китайские заводы, производящие лекарственные вещества и другие фармацевтические ингредиенты на экспорт, работают в Китае в качестве химических (а не фармацевтических) производств, и поэтому подвергаются гораздо менее строгим проверкам.
Параллельно с этими событиями многолетняя бюрократическая машина FDA в 2010 г. довела дело до судебного разбирательства, то есть спустя около 5 лет после того, как Динеш Такур впервые написал в агентство о злодеяниях компании. И даже тогда все шло ни шатко ни валко. «Почему же FDA так старается предотвратить крах зарубежной индийской компании, у которой вообще нет достоверных данных?» — задавались вопросом прокуроры, сопровождавшие дело со стороны Департамента юстиции. Однако поступавшие все новые и новые порции данных двигали расследование и оформление дела вперед.

По результатам инспекций, свидетельствам многочисленных информаторов, которых данный процесс воодушевил, выяснилось, что Ранбакси для проведения исследований биоэквивалентности, испытаний на стабильность, испытаний на растворение и других тестов на качество, вкладывала в капсулы раскрошенные оригинальные препараты. Компания с легкостью подделывала хроматограммы. Ее работники срисовывали тесты на растворение, доступные в открытых источниках. Так, одна из бывших работниц Ранбакси, отвечавшая за фармаконадзор и пришедшая в компанию из Илай Лили (Eli Lilly), делилась, как она была восхищена искусности Ранбакси в разработке, когда увидела полное совпадение профилей растворения одного из препаратов компании с растворением оригинального препарата. После того как ей попался идентичный профиль растворения на другой препарат у нее стали появляться подозрения; на третьем, четвертом и пятом препаратах она поняла, куда она попала, поэтому быстро покинула Ранбакси.

Ранбакси не гнушалась запугивать людей и даже угрожала прямыми физическими расправами тем, кто ей мешает.

На переговорах Ранбакси говорила, что «хитрить» — это культура Индии. В этой стране людям тяжело живется, поэтому приходится придумывать различные ухищрения для обхода законов. При этом административные барьеры в стране столь сложные и бессмысленные, что никто не утруждает себя их исполнением, все «хитрят» и «крутятся, как могут». Для служащих FDA же было очевидно, что культура вранья, сложившаяся в этой стране, вынуждает их сомневаться в качестве всех поступающих оттуда препаратов.

Одной из причин, почему FDA не спешила расправиться с Ранбакси (помимо внутрикорпоративных интересов и тесных связей некоторых служащих с отраслью), было сильное давление, которое испытывало агентство со стороны вышестоящих властей (Конгресса и Белого дома) и общественности по обеспечению доступности дешевых генериков, поскольку в США лекарственная помощь стоит бюджетам и обществу баснословных денег.

В частности, примерно в это же время заканчивалась патентная защита на оригинальный аторвастатин — «супер блокбастер» от Пфайзер для снижения холестерина в крови, который ежегодно приносил компании несколько миллиардов долларов. Ранбакси в свое время удалось раньше других подать заявление на регистрацию, чем она заслужила право продавать его в течение 180-дней без какой-либо конкуренции со стороны других генериков — очень заманчивая цель для любой компании, поскольку одни только продажи воспроизведенного аторвастатина сулили Ранбакси доходы, исчислявшиеся сотнями миллионов долларов.

В результате FDA, чтобы позволить Ранбакси заработать денег для выплаты штрафа, решила одобрить досье компании и выдать разрешение на продажу. Однако агентство обязало производить препарат на заводе, располагавшемся в США, в штате Нью-Джерси, который находился «под колпаком». Через неделю после того, как Ранбакси получила разрешение, она направила в FDA заявление о внесении изменений в регистрационное досье с целью переноса производственной площадки из Нью-Джерси в Индию. По административным причинам и под сильным нажимом Конгресса и общества, которые не знали о тяжелых взаимоотношениях агентства с Ранбакси (и состоянии производства лекарств в Индии в целом) FDA согласовала перенос производства — компания заработала деньги на штраф.

В 2012 г. состоялся суд, по результатам которого Ранбакси выплатила 500 млн. долл., из которых 46 млн. долл. отошли Динешу Такуру, полагавшиеся ему на основании Закона о мошенничестве (False Claims Act). Другим крупным [96 млн. долл.] получателем выплат на основании этого закона в области фармацевтики является Шерил Экард (Cheryl Eckard), раскрывшая недобросовестные производственные практики GlaxoSmithKline, которые имели место на заводе компании в Пуэрто-Рико, работавшем без обеспечения стерильности, с сильной контаминацией лекарств и т. д.

Дело Ранбакси велось за закрытыми дверями, поэтому о проблемах знали только в FDA и самой компании. Внешне Ранбакси казалась крупной успешной компанией, спасителем здравоохранения, образцом гуманизма, но умеющей вести бизнес. Примерно в 2008–2009 гг. ею заинтересовалась японская Дайичи Санкьё, а в 2010 г. приобрела контрольный пакет. Никакие аудиты не позволили руководству Дайичи Санкьё узнать истинные нарушения Ранбакси и те проблемы, из-за которых ее прессовала FDA. Отчет о внутреннем аудите (SAR) стал доступен инвестору, вложившему в индийского гиганта 2 млрд. долл., только после суда в США, когда Дайичи Санкьё узнала истинное положение вещей. И даже после этого Малвиндер Сингх все отрицал.

Вся эта история привела FDA к осознанию, что проведение инспекций зарубежных производителей в уведомительном порядке является напрасной тратой ресурсов, поэтому она вела переговоры с индийскими властями о создании в стране собственного офиса для инспектирования. И такое разрешение она получила. Одним из первых инспекторов индийского офиса стал Питер Бейкер (посмотрите его профиль на LindedIn). Бейкер был одаренным инспектором, можно сказать сыщиком: он умел находить то, что пропустили другие. У него было чутье на нарушения: даже легкие на первый взгляд «странности», на которые бы другой не обратил внимание, нередко приводили к вскрытию им колоссальных нарушений.
В частности, инспекция Бейкером завода компании Вокхарт в 2013 г. показала, что данные на инсулин отсутствуют или не соответствуют фактически производимому препарату. В частности, он обнаружил секретные линии производства с черными металлическими (!) включениями. Препарат не продается в США, как отмечает автор, но до сих пор на рынке других стран (арабские страны, страны Африки, Россия) [от себя: это тот же самый инсулин, в регистрации которого в том же 2013 г. отказало Европейское агентство по лекарствам, поскольку данные о его разработке не соответствовали препарату, который производится компанией в настоящее время: отсутствовали данные о валидации производства препарата, который бы соответствовал препарату, изученному в опорных клинических исследованиях (т. н. в глюкозных клэмпах); для наших экспертов по качеству это не явилось препятствием].

В другом случае Бейкер наткнулся на неправильно укупоренный и тем самым нестерильный гемцитабин — противоопухолевое средство для парентерального введения; препарат шел на американский рынок.

Что характерно, масштабные нарушения со стороны индийских компаний продолжались и после того, как Ранбакси была оштрафована на огромную сумму. В ходе своего пребывания в Индии Бейкер столкнулся с уничтожением данных прямо на его глазах, бегством работников, пойманных с документальным подтверждением нарушений, мочой в производственных зонах, обнаружением гнездовий птиц, змей, нашествием обезьян на производственные площадки, полчищами мух в стерильных производствах; секретными формуляционными линиями. и т. д. Бейкера удивляло, что заводы располагали достаточными техническими и инфраструктурными возможностями, но тратили их на подделку как самих лекарств, так и документации.
По этой причине производители делали все возможное, чтобы заранее выяснить, куда будут направляться инспекторы, а также принимали меры для воспрепятствования ходу инспекции. В частности, были случаи, когда инспекторам подмешивали снотворное, в ответ перед посещением площадки инспекторы стали продумывать план экстренной эвакуации. Были случаи, когда для отправки инспекционных находок в головной офис FDA по вызову инспекторов приезжали подставные работники DHL. Были случаи, когда инспекторы обнаруживали, что их номера в отелях прослушиваются, в результате инспектируемые лица были готовы к заранее продуманному плану инспектирования. Работники индийского офиса FDA также допускали утечку информации, поэтому инспекторы вообще перестали их информировать, а потом и отказались от идеи индийского офиса. Были неоднократные попытки подкупа, вероятно, где-то успешные: несмотря на отсутствие прямых доказательств агентство сильно подозревало инспектора Мурала Гавини, этнического индуса, в сговоре с индийскими производителями. Как ни странно, FDA было очень тяжело избавиться от него.

Инспекторы стали прилетать на инспекции по дипломатическим каналам, возложив все мероприятия по организации инспекций на сотрудников государственного департамента США. В итоге компании стали вести мониторинг аэропортов и отелей для отслеживания прибытия инспекторов.

Однажды Бейкер с напарником прибыли на инспекцию, о проведении которой сообщили за несколько дней до ее начала. Первым днем инспекции должен был быть понедельник, однако приехали они туда в воскресенье, никому заранее не сообщив об этом. Завод был полон работников, которые дружно уничтожали документацию, мыли помещения и другим образом заметали следы. Окна в стерильных производственных зонах были открыты настежь, везде летали мухи, люди ходили босиком. Инспекторов распознали не сразу — увидев двух людей европейской внешности, сотрудники завода подумали, что это очередные аудиторы, поэтому продолжали свою деятельность как ни в чем не бывало.

В другом случае Бейкер с напарником нашли лабораторию с идеальными документированными результатами, которая однако вообще ничего реально не тестировала и содержалась производителем только ради фабрикации результатов испытаний; на дворе стоял 2014 год.
Хорошим способом понять что к чему Бейкер считал разговор с рядовыми работниками, у которых можно было выудить ценнейшую информацию о нарушениях. Как-то поймав одного такого рабочего, который пытался скрыть очередную порцию документов, тот взмолился, что не может признаться, ибо боится потерять работу, которую в Индии очень тяжело найти. По этой причине приходиться идти на нарушения и на многое закрывать глаза. Бейкер понимал, что нищенские условия рабочих, высокая неграмотность, социальная и трудовая незащищенность, страх потерять работу вседозволенность для власть предержащих создавали оптимальные условия для масштабных нарушений.

В одном из интервью в 2015 г. глава индийского регулятора открыто обмолвился, что если они будут проводить инспектирование по западным стандартам, то Центральная организация по контролю стандартизации лекарств — лекарственный регулятор Индии — будет вынуждена закрыть почти все фармацевтические заводы, располагающиеся в стране.

Бейкер отмечал, что инспекторы фактически обучают индийских производителей тому, как можно нарушать и не быть пойманным; никто и не помышлял начинать производить лекарства по правилам. Почти все лекарства имели ту или иную степень брака, причем более некачественная продукция сбывалась на развивающиеся рынки. Серии, не выдержавшие испытания, на одном из индийских заводов, располагавшегося к югу от Хайдерабада и производящего препараты для американского рынка, отправлялись по признанию самого руководства завода на украинский рынок (глава 26). Альтернативные производственные линии — обычная практика. Если страна предъявляет высокие требования к качеству, то препараты выпускаются на «хорошей линии»; если требования страны к качеству лекарств низкие, то предусмотрены отдельные линии для экономии ресурсов. Худшая, бракованная и отвергнутая продукция (даже по индийским меркам) отправлялась на три основных рынка: в Экваториальную и Субэкваториальную Африку, Южную Америку и Восточную Европу. Руководство какой-то из индийской компаний так и говорило: каким бы плохим ни было «лекарство», всегда найдутся его покупатели.

Примечательна ситуация в Африке. В Уганде врачи, работавшие по линии «Врачей без границ» в 2013 г. стали отмечать, что некоторые лекарства для лечения инфекционных гнойно-септических заболеваний не помогают их пациентам. Некоторые даже подозревали возникновение новых патогенов, однако более опытные коллеги давно знали, в чем может быть дело. Стоило пациенту дать оригинальное лекарство или неиндийский генерик, как он почти наверняка шел на поправку, однако такие лекарства из-за их дороговизны держали в качестве резерва. Подобное «чудодейственное» выздоровление в Уганде прозвали «эффектом Лазаря». Основной проблемой в случае противомикробных лекарств было меньшее, чем положено, содержание активных ингредиентов, ибо это не только угрожало конкретному пациенту, но и стало одной из причин — согласно докладам ВОЗ — формирования широкой антибиотикорезистентности. Однако на ситуацию в Уганде было достаточно тяжело повлиять, поскольку препараты закупались без какого-либо контроля. Лишь в 2016–2017 гг. в стране заработала лаборатория по контролю качества лекарств, находящихся на рынке.
Tags: культура, фармакология
Subscribe
  • Post a new comment

    Error

    default userpic

    Your reply will be screened

    Your IP address will be recorded 

    When you submit the form an invisible reCAPTCHA check will be performed.
    You must follow the Privacy Policy and Google Terms of use.
  • 0 comments