Healthy_back (healthy_back) wrote,
Healthy_back
healthy_back

Categories:

Про индийские и китайские генерики: пересказ журналистского расследования

Начало: https://healthy-back.livejournal.com/403142.html
Многие служащие FDA признавались автору книги, что после всего обнаруженного они стали принимать все возможные меры, чтобы избегать назначения себе и своим семьям генериков из Индии, а некоторые — зарубежные генерики вообще, о чем они даже заявляли публично на слушаниях в Конгрессе. На одном из заседаний, они сокрушались: «Если бы только люди вникли и осознали, какая это опасность и мошенничество, они бы не принимали генерики, производимые таким образом».

В 2015 году Бейкер покинул Индию и переехал в Китай для инспектирования производителей активных фармацевтических ингредиентов. Самая первая инспекция в Китае была на контрактной производственной площадке Пфайзер. Компания работала с китайским производителем для получения аторвастатина вот уже 3 года. Нареканий со стороны отдела обеспечения качества Пфайзер не было, поэтому доверия к китайским производителям было больше. В первый же день инспектирования Бейкер направился в аналитическую лабораторию по контролю качества. В университете он изучал китайский, поэтому попросив сотрудника лаборатории предоставить доступ к компьютеру, он стал искать иероглифы, обозначавшие «пробный анализ» и т. п. В первый же день он вскрыл систему двойного документооборота, о которой в Пфайзер даже не подозревали! Через год компания прекратила сотрудничество с заводом.

На другом из заводов Бейкер к своему удивлению обнаружил шредер посреди производственного цеха. Само по себе это не преступно, но сеет подозрения. В результате на этой производственной площадке также были обнаружены критические ошибки. На повторной инспекции шредер исчез из цеха, но обнаружился в итоге в аналитической лаборатории. Из других находок часто встречались не документируемые «пробные» испытания, незарегистрированное контрольное оборудование (хроматографы) и т. п.

До Бейкера китайские производители были крепким орешком для контролеров из Европы и Северной Америки. Сами же китайцы, по описанию автора книги, составленной ей на основании разговоров с представителями регуляторов, американскими производителями и информаторами с китайских заводов, считали чуть ли не своей обязанностью водить за нос проверяющих, приезжающих с Запада. Были случаи, когда под видом разных заводов инспекторов из разных стран возили на один и тот же. Была практика демонстрации образцовых производств и лабораторий, в реальности никогда не производивших лекарства и т. д. Ситуация была очень похожа на положение вещей в Индии.

Китайские производители, до того особо не встречавшие проблем с одурачиванием инспекторов, стали сильно боятся Бейкера. Тот же один за другим выдавал отчеты по форме 483 с заключением OAI. Форма 483 — форма отчета об инспекции FDA; OAI— official action indicated (показано принятие официальных мер) — оборот, означающий запрет заводу поставлять продукцию на рынок до устранения недочетов. Тогда как VAI — voluntary action indicated (показано принятие добровольных мер) — оборот для обозначения небольших недочетов, устраняемых без запрета выпуска на рынок. Наконец, NAI (no action indicated) — принятие мер не требуется.

Однако такое больше число OAI от Бейкера в отношении китайских заводов отнюдь не радовало высшие чины FDA, наоборот, это было проблемой. Конгресс и Администрация президента оказывали на FDA давление по обеспечению доступа к дешевым лекарствам, что предполагало увеличение числа производителей (и Китай вместе с Индией здесь занимал ведущие позиции), а не их сокращение. Многие предложения Бейкера о согласовании OAI отклонялись и снижались до VAI, что позволяло заводам дальше поставлять бракованную продукцию на рынок США.
Несмотря на то что Бейкер был героем среди рядовых инспекторов, в агентстве не все радовались его успехам и достижениям. Руководство FDA говорило, что они не могут требовать от всех своих служащих такого рвения в работе (в том числе ковыряние в мусорках), инспектирования во внеурочное время и т. д.

Вместе с тем в Евросоюзе он был очень популярен среди инспекторов: его регулярно приглашали, чтобы обучить европейцев подходам Бейкера к выявлению недобросовестности при производстве и контроле на китайских и индийских производствах (от себя: на официальном YouTube-канале EMA есть хороший видеокурс по тренингу инспекторов: https://www.youtube.com/watch?v=z3awkGbvZpw&list=PL7K5dNgKnawb4Eiyg_IL04_ithB8YDvnZ, в том числе как избегать проблем с агрессивными производителями). Кроме того, аудиторы в области GMP признавались, что их доходы существенно возросли благодаря Бейкеру, поскольку спрос на предварительный контроль со стороны производителей сильно увеличился.
Однако несмотря на все заслуги Бейкера, корпоративные интересы FDA все же возобладали, и 2018 г. он был отозван из Китая и переведен в чилийский офис агентства. Однако там ему не давали каких-либо серьезных заданий, поэтому он покинул агентство в том же году и начал работать GMP-аудитором (от себя: было бы здорово к нам его пригласить с выступлением или с курсом повышения квалификации для нашего инспектората; «подружился» с ним на LinkedIn).
Смотря на ситуацию с зарубежными генериками, продаваемыми на американском рынке, интересно также взглянуть на генериковую отрасль самих Штатов.

Одним из основных игроков в стране и флагманом надлежащих практик в этой области была компания Mylan (Ма́йлэн?). Именно работники Mylan в 1988 г., то есть спустя 4 года после узаконивания сокращенного механизма одобрения генериков в США (закон Хэтча-Ваксмана), вскрыли масштабную коррупцию в офисе воспроизведенных лекарств FDA. Office of Generic Drugs, OGD — подразделение FDA, занимающееся экспертизой генериков и составляющее те самые препаратспецифичные монографии на генерики, число которых приблизилось к 1700; с точки зрения научного потенциала людям оттуда нет равных среди регуляторов. Однако в тот год несколько служащих OGD FDA были уличены в почти неприкрытых взятках в виде дорогих путешествий, подарков и т. д., которыми они вознаграждались за выдачу разрешений конкурентам Mylan’а. Например, в случае одного из экспертов FDA улики были обнаружены в мусорном ведре его дома: это были чеки на покупки, которые служащий не смог бы приобрести при его уровне заработка на госслужбе.

Предпосылки для коррупции были созданы самим агентством, по предложению которого, в рамках закона Хэтча-Ваксмана была согласована возможность предоставления 180-дневной рыночной исключительности первому зарегистрированному генерику. Это норма имела вполне логичное обоснование: вывод первого генерика может так или иначе сопровождаться нарушением патентных прав оригинатора. Тот, свою очередь, конечно же, будет защищать свои интересы в суде и может победить, в связи с чем первый разработчик может понести существенные потери. Для вознаграждения риска, на который идет первый разработчик генерика, и была введена норма о 180-дневной исключительности первого генерика.
Поскольку дата истечения патента в целом была известна (она указывается в Оранжевой книге), довольно регулярно возникали ситуации, когда на парковке перед офисом воспроизведенных лекарств FDA еще за несколько дней до предполагаемой даты возможной подачи заявления на регистрацию генерика (т. н. ANDA — сокращенное заявление на новое лекарство) собирались очереди, а в день подачи иногда даже случались потасовки между представителями разных компаний. Однако все на этом не заканчивалось, поскольку принятым считалось только существенно полное досье (substantially complete ANDA). Разумеется, полнота досье выяснялась служащими FDA позднее. Такая неразбериха и предоставление 180-дневной исключительности создавали почву для манипуляций и злоупотреблений, приведших к кризису 1988 г. Лишь 1992 г. FDA исправила положение вещей, решив предоставлять 180-дневную исключительность всем компаниям, первым подавшим ANDA в один и тот же день.

Благодаря этой истории Майлэн снискала славу этичной и честной компании, отстаивавшей принципы добросовестного ведения бизнеса. Однако в начале нового тысячелетия компания также начала испытывать конкуренцию со стороны зарубежных генериковых компаний и принимала соответствующие меры. Одной из таких мер был наем Юсуфа Хамида (см. выше) из индийской Циплы, идейного вдохновителя индийского генерического «чуда», в качестве специалиста по фармацевтической разработке для улучшения квалификации Mylan в этой сфере. Юсуф Хамид действительно принес новые знания и позволил Mylan многого добиться с точки зрения расширения продуктового портфеля. Сам он постепенно добрался до правления американской компании — нечастое явление для иностранца.

Однако столь стремительный успех дался компании не на пустом месте: вместе с собой Хамид привел свою индийскую команду разработчиков. Хамид и его команда, пусть открыто и не прибегали к индийским методам, но все же ряд сотрудников стал отмечать, что целью Хамида была регистрация максимального числа препаратов (от этого в том числе зависел его заработок), при этом высокое качество, постоянство производства и стабильность препарата стояли далеко не на первом месте, поэтому бракованная продукция перестала быть редкостью, участились отзывы продукции с рынка.

Кроме того, в правление компании вошла дочь одного из сенаторов Конгресса, что также упрочило позиции компании на политической арене, поэтому ряд проблем производства и качества стали решаться политическими мерами. Это также не пошло на пользу имиджу Mylan. В результате компания, осознав, в какой ситуации она оказалась, в 2018 г. избавилась от Хамида и его команды, равно как и от дочки сенатора и пытается теперь восстановить свою пошатнувшуюся репутацию.

Все произошедшие за это время пертурбации с генериками вынудили Кливлендскую клинику (Cleveland Clinic, штат Огайо) — одного из ведущих академических медицинских центров страны, являющегося, возможно, самым взыскательным покупателем лекарств в США, прийти к выводу, что нужно избегать определенных фармацевтических производителей. При этом простые люди должны получить возможность принимать информированные решения, основанные на знании рисковых производителей.

Сегодня Ранбакси больше нет. В 2014 г. очередной информатор, сообщил материнской компании — японской Дайичи Санкьё, что персонал Ранбакси подмешивал в активные ингредиенты дешевые некачественные загрязненные полупродукты, вел двойную документацию (настоящую и для регуляторов), отбеливал желтые из-за примесей таблетки, которые должны были быть белыми, прятал улики сначала под потолочными плитами, а потом выбрасывал в реку. Дайичи Санкьё решила избавиться от Ранбакси и продала ее индийской Сан Фармасьютикалз: бренд Ранбакси перестал существовать. (Однако если поискать «Ранбакси» в госреестре лекарственных средств, то обнаружится, что за этой несуществующей компании все еще числится ряд лекарств с действующими регистрационными удостоверениями).

Более того, Дайичи Санкьё подала в суд на самого Малвиндера Сингха в международный арбитраж в Сингапуре, отсудив у него 850 млн. долл. за недобросовестные практики. Даже Верховный суд Индии, защиты которого просил Сингх, оставил в силе постановление Сингапурского суда. Сам Сингх все отрицал до последнего и продолжает выставлять жертвой себя. (В татарском языке есть поговорка в отношении подобных людей, которую можно перевести как «давать под зад, глядя в глаза»).

Однако исчезновение Ранбакси не означает, что исчезли люди. Представителей бывшего топ-менеджмента компании, известных своими навыками создания досье ещё до завершения фармацевтической разработки, можно признать одними из лучших фальсификаторов в фармацевтической отрасли. Теперь они проникли в другие компании.

Казалось бы, что история закончилась, враг побежден. Однако в 2016 г. на весь мир прогремел запрет Евросоюзом около 700 лекарств, оценка биоэквивалентности которых проводилась в одном из клинических центров Индии: французские GCP-инспекторы вскрыли подделывание ЭКГ. На основании этого они усомнились во всех остальных данных, полученных в этом исследовательском центре. FDA какие-то меры приняла, но полностью препараты не запретила.

Уже в 2018 г. Европа вскрыла масштабную загрязненность генериковых антагонистов рецепторов ангиотензина II («сартанов») генотоксичными примесями — нитрозаминовыми производными. При этом виновная Чжэцзян Хуахай (опять же посмотрите на сартаны в нашем госреестре) признала, что процесс, приводивший к образованию таких примесей, действовал с 2012 г. Новость из Европы застала FDA врасплох, хотя не должна была: еще в 2017 г. во время инспекции было выявлено зашкаливание примесей и инспекторы FDA предлагали OAI, но функционеры агентства снизили его до VAI и забыли про дело.

Послесловие

История с индийскими и китайскими производителями не стала для меня открытием, скорее, послужила подтверждением (довольно детальным и с яркими примерами) того, что я (как и многие другие) давно подозревал. Однако мое мнение об FDA как эталоне обеспечения качества и регулирования лекарств сильно пошатнулось. Вместе с тем отмечу, что с научной и инспекционной точки зрения агентство (пока) все равно является мощнейшим; политика вносит свои уродливые коррективы в принятие решений. Европа же на этом фоне выглядит довольно порядочно, хотя без подобных расследований сложно говорить, какова внутренняя кухня. Вместе с тем подозреваю, что европейцы честнее, потому что это союз 28 (пока что) государств, поэтому скрыть нарушения гораздо сложнее. Более того, их можно признать ведущими в области обеспечения прозрачности.

Возвращаясь к нам: теперь требование о повторении исследований биоэквивалентности в России не кажется столь уж вредным, равно как и требование, чтобы наш инспекторат выезжал на зарубежные производства. Безусловно, хорошо бы наладить взаимодействие с ЕС и США по этой линии, но также важно повышение уровня наших инспекторов, обучение их навыкам сыска. Вместе с тем здесь важна рьяность и по отношению к собственным производителям. На фоне этой истории вообще можно попробовать поднять отечественную генериковую отрасль, если нацелить ее на экспорт в ЕС и США: как минимум у нас нет обезьян, а зимой еще и мух.

Фармацевтические разработка, изыскания и производство — сложные наукоемкие технологические процессы, требующие больших интеллектуальных вложений (иначе и быть не может, поскольку мы вмешиваемся в сложные процессы человеческой биохимии и генетики), поэтому невозможно одновременно достичь высокого качества, дешевизны и честности.

Что касается задач (государственного) контроля: подозрение в случае ряда компаний и стран должны трактоваться против них, то есть в пользу наших пациентов!

https://www.amazon.com/Bottle-Lies-Inside-Story-Generic/dp/0062338781

Это, подобное и другое про лекарства на Телеграм-канале Мета-Ф.
P.S. Спасибо Vasiliy Vlassov, что порекомендовал прочесть.
Tags: культура, фармакология
Subscribe
  • Post a new comment

    Error

    default userpic

    Your reply will be screened

    Your IP address will be recorded 

    When you submit the form an invisible reCAPTCHA check will be performed.
    You must follow the Privacy Policy and Google Terms of use.
  • 0 comments