Healthy_back (healthy_back) wrote,
Healthy_back
healthy_back

Category:

Уникальная роль Предсердного Натрийуретического Пептида при СХУ и UARS-III

Содержание https://healthy-back.livejournal.com/420640.html
Назад: https://healthy-back.livejournal.com/420994.html

13. Апноэ (OSAS) вызывает ожирение: последствия гипоксии


Возвращаясь к липолитическому эффекту ПНП (ANP), это оставляет нам вопрос, — что стоит на первом месте, ожирение или Апноэ (OSAS)?

Было описано, что недостаточность сна приводит к снижению уровня лептина и повышению уровеня кортизола, который будет стимулировать аппетит
[7 Park SY [2008] Sleep Interrupted. New York: Jodev Press, LLC.].

https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9B%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%B8%D0%BD
Лепти́н (от др.-греч. λεπτός — тонкий) — пептидный гормон, регулирующий энергетический обмен. Относится к адипокинам (гормонам жировой ткани). Оказывает анорексигенное действие (подавляет аппетит). Снижение концентрации лептина ведёт к развитию ожирения. Лептин рассматривается в качестве одного из факторов патогенеза инсулиннезависимого сахарного диабета (сахарного диабета 2-го типа)

Но при Апноэ (OSAS) есть нечто большее, чем просто депривация сна. Было показано, что циркулирующий лептин увеличивается по мере увеличения ИМТ (индекс массы тела, BMI), и в условиях экспериментов прерывистая гипоксия приводит к производству лептина [61 Tatsumi K, Kasahara Y, Kurosu K, Tanabe N, Takiguchi Y and Kuriyama T [2005] Sleep oxygen desaturation and circulating leptin in obstructive sleep apnea‐hypopnea syndrome. Chest 127: 716‐721.].

Полоцкий и др. показали, что подверженность худых мышей воздействию прерывистой гипоксии (IH) привела к росту экспрессия гена лептина, а также увеливению сывороточного лептина по сравнению с контрольными мышами [62 Polotsky VY, Li J, Punjabi NM, Rubin AE, Smith PL, Schwartz AR and OʹDonnell CP [2003] Intermittent hypoxia increases insulin resistance in genetically obese mice. J Physiol 552(Part 1): 253‐264].

У мужчин с и без Апноэ (OSAS), Тацуми и др. показали, что уровни лептина коррелировали с ИМТ, апноэ/гипопноэ индексом (AHI) и средним артериальным насыщением крови кислородом во сне, а также наименьшим насыщением кислородом во сне.

Статистический анализ показал, что только среднее насыщение кислородом и наименьшее насыщение кислородом могли объяснить изменения уровней сывороточного лептина, что позволило предположить, что гипоксемия во сне может быть главным определящим фактором значений циркулирующего лептина.

https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%93%D0%B8%D0%BF%D0%BE%D0%BA%D1%81%D0%B5%D0%BC%D0%B8%D1%8F
Гипоксемия (от др.-греч. ὑπο- — приставка со значением ослабленности качества, новолат. oxygenium — кислород и др.-греч.αἷμα — кровь) — представляет собой понижение содержания кислорода в крови вследствие различных причин, среди которых нарушение кровообращения, повышенная потребность тканей в кислороде (избыточная мышечная нагрузка и др.), уменьшение газообмена в лёгких при их заболеваниях, уменьшение содержания гемоглобина в крови (например, при анемиях), уменьшения парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе (высотная болезнь) и др. При гипоксемии парциальное давление кислорода в артериальной крови (РаО2) составляет менее 60 мм рт. ст., сатурация ниже 90 %. Гипоксемия является одной из причин гипоксии.

Это исследование также показало, что лечение с помощью CPAP привело к снижению уровня лептина у пациентов с Апноэ (OSAS) [61]. (У тётки либо просто устаревшия сведения о лептине, либо она вообще не разобралась в его роли при ожирении. Лептин подавляет аппетит. Высокий уровень лептина — это хорошо для толстых, это надежда на то, что они перестанут жрать. — H.B.)

https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%AD%D1%80%D0%B8%D1%82%D1%80%D0%BE%D0%BF%D0%BE%D1%8D%D1%82%D0%B8%D0%BD
Эритропоэти́н (гемопоэтин) (тж. англ. erythropoietin, EPO) — один из гормонов почек (также секретируется в перисинусоидальных клетках печени), который контролирует эритропоэз, то есть образование красных кровяных клеток (эритроцитов). По химическому строению является гликопротеином. Используется как лечебное средство. В спорте является допингом.

Цинь и др. недавно опять показали, что прерывистая гипоксия (Intermittent Hypoxia, IH) может увеличить уровень сывороточного лептина, а также уровни инсулина и эритропоэтина (EPO), но также и то, что лечение только с помощью эритропоэтина может повысить уровень сывороточного лептина [63 Qin L, Xiang Y, Song Z, Jing R, Hu C and Howard ST [2010] Erythropoetin as a possible mechanism for the effects of intermittent hypoxia on bodyweight, serum glucose and leptin in mice. Regul Pept 165: 168‐173.].

Мы знаем из вышеприведенной дискуссии о том, что это увеличение уроня лептина
приводит к резистентности к ПНП (ANP).

В дополнение к этому влиянию прерывистой гипоксии на лептин и предположительно на резистентность к ПНП (ANP), известно, что гипоксия вызывает повышенные уровни адреномедуллина, эндотелиального сосудорасширителя.

https://en.wikipedia.org/wiki/Adrenomedullin
Adrenomedullin (ADM or AM) is a vasodilator peptide hormone of uncertain significance in human health and disease. It was initially isolated in 1993 from a pheochromocytoma, a tumor of the adrenal medulla: hence the name.
Adrenomedullin may function as a hormone in the circulation control because it is found in blood in a considerable concentration. It was initially identified as a vasodilator, and some argued that it is the most potent endogenous vasodilatory peptide found in the body. Differences in opinion regarding the ability of AM to relax vascular tone may arise from the differences in the model system used.[7]
Other effects of AM include stimulating the growth of new blood vessels (angiogenesis) and increasing the tolerance of cells to oxidative stress and hypoxic injury. Adrenomedullin is seen as a positive influence in diseases such as hypertension, myocardial infarction, chronic obstructive pulmonary disease and other cardiovascular diseases, whereas it can be seen as a negative factor in potentiating the ability of cancerous cells to extend their blood supply and thereby enable further cell proliferation.

Шульц и др. показали, что пациенты с Апноэ (OSAS) имеют заметно повышенные уровни адреномедуллина и что эти уровни снижается при CPAP-терапии [64 Schulz R, Flötotto C, Jahn A, Eisele HJ, Weissmann N, Seeger W and Rose F [2006] Circulating adrenomedullin in obstructive sleep apnoea. J Sleep Res 15: 89‐95.].

Адреномедуллин подавляет экспрессию генов ПНП (ANP), и таким образом приводит к понижению уровней ПНП (ANP). [42 Dietz JR [2005] Mechanisms of atrial natriuretic peptide secretion from the atrium. Cardiovasc Res 66: 8‐17.]

Было показано, что конкурируя с этими эффектами, гипоксия (острая и хроническое) стимулирует экспрессию генов ПНП (ANP) и выделение ПНП (ANP) сердечными миоцитами в пробирке. Хотя, есть одно исследование, которое не смогло продемонстрировать повышенный синтез ПНП (ANP) в ответ на гипоксию [65 Chen YF [2005] Atrial natriuretic peptide in hypoxia. Peptides 26(6):1068‐77].

https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%AD%D0%BD%D0%B4%D0%BE%D1%82%D0%B5%D0%BB%D0%B8%D0%BD
Эндотелин — сосудосуживающий пептид из 21 аминокислоты, играющий ключевую роль в гомеостазе кровеносных сосудов. Эндотелин является самым мощным из известных сосудосуживающих агентов. Он в 10 раз более активен, чем ангиотензин II

Также было показано, что гипоксия стимулирует выработку ПНП (ANP) в изолированном крысином сердце, и считается, что это связано с выбросом эндотелинов [35 Lin CC, Tsan KW and Lin CY [1993] Plasma levels of atrial natriuretic factor in moderate to severe obstructive sleep apnea syndrome. Sleep 16: 37‐39].

Однако, при изучении последствий долгосрочной прерывистой гипоксии (long term intermittent hypoxia, LTIH, ДСПГ), Крайчи и др. показали, что у крыс Вистар-Киото (нормотензивных) никакого эффекта на ПНП (ANP) мРНК (mRNA) экспрессию не было, в то время как она увеличилась у спонтанно гипертонических крыс в правом желудочке, но не в левом.

Когда смотришь при концентрации ПНП (ANP) в желудочках при помощи радиоиммуноферментного анализа, нет никакой разницы после долгосрочной прерывистой гипоксии (ДСПГ, LTIH) [66 Kraiczi H, Magga J, Sun XY, Ruskoaho H, Zhao X and Hedner J [1999] Hypoxic pressor response, cardiac size, and natriuretic peptides are modified by long‐term intermittent hypoxia. J Appl Physiol 87: 2025‐2031].

Кажется очевидным, что в естественных условиях ситуация гораздо сложнее, когда имеется много взаимодействующих факторов, которые могут зависеть от лежащих в основе генетических различий. Есть дополнительное доказательство того, что симпатическая стимуляция может также увеличить секрецию ПНП (ANP) [67 Jiao J and Baertschi A [1993] Neural control of the endocrine rat heart. Proc Natl Acad Sci USA 90: 7799‐7803.].

Мы знаем, что многие исследования показывают, что уровни ПНП (ANP) повышены при Апноэ (OSAS), и гипоксия, а также симпатическая активация могут быть дополнительными способствующими факторами этого повышения наряду с изменениями внутригрудного давления. Однако, резистентность ПНП (ANP), которая очень вероятно может присутствовать у пациентов с Апноэ (OSAS) и ожирением, явно будет корректировать любую физиологическую реакцию, которая возникает в результате этого увеличения уровня ПНП (ANP).

Анализ представленных данных позволяет сделать вывод о том, что развитие Апноэ (OSAS) и ожирение, вероятно, происходит в следующем порядке:
1) структурные аномалии вызывают ССВДП/УАРС/UARS,
2) ССВДП/УАРС/UARS с храпом приводит к нейрогенному поражению гортани, которое приводит к
3) апноидальным эпизодам, вызывающим прерывистую гипоксию (Апноэ (OSAS)), которая приводит к
4) повышению эритропоэтина (EPO), что приводит к
5) повышенному уровню лептина, который приводит к
6) ПНП (ANP)-резистентности/ ПНП (ANP)-ингибированию, которое приводит к
7) потере липолиза при посредничестве ПНП (ANP), что будет предрасполагать к ожирению.

Повышение адреномедуллина при гипоксии, приводящее к ингибированию ПНП (ANP), усиливает это эффект.

Таким образом, это говорит о том, что Апноэ (OSAS) вызывает ожирение. Ожирение явно приводит к тому, что ухудшению Апноэ (OSAS), но в этой истории с курицей и яйцом Апноэ (OSAS) стоит на первом месте.

См. диаграмму (рис. 1) для наглядного представления этих выводов, объединённых с тем, что мы также описали в предыдущих разделах как факторы, влияющие на артериальное давления при ССВДП/УАРС/UARS и Апноэ (OSAS).

На этой диаграмме для простоты, ПНП (ANP) изображён как оказывающий подавляющее действие на ангиотензин II; для ясности, имелось ввиду подавление действия ангиотензина II, не его сывороточный уровень.

Если мы подумаем об этих отношениях, то сможем заметить, что как только развивается прерывистая гипоксия, отношения Апноэ (OSAS) и Ожирения становятся порочным кругом, в котором Апноэ (OSAS) становится хуже и хуже по мере того, как человек набирает больше веса, потому что его Апноэ (OSAS) становится хуже.

Эта ситуация приводит к предположениям, что, возможно, мы должны работать над тем, чтобы улучшить раннюю диагностику нарушений дыхания во сне (sleep disordered breathing, SDB), так же, как мы стремиться к этому в отношении ранней диагностики рака.

Если мы сможем диагностировать и исправлять SDB на ранних стадиях, до развивития прерывистой гипоксии, или даже до развивития сильного ожирения, мы, вероятно, сможем предотвратить значительный уровень заболеваемости и смертности.

Это может заключаться в том числе в более агрессивном хирургическом лечении мягких форм нарушений дыхания во сне (SDB), в полностью его исправить до того, как оно спрогрессирует.

Они также должны включать в себя осмотр детей в группе риска, потому что могут быть ортодонтические методы, которые позволили бы расширить челюсти проще, пока они ещё растут, попытаться исправить анатомическое сужение дыхательных путей раньше.

Учитывая то, что мы знаем о поздних осложнениях Апноэ (OSAS), фокусирование на коррекции аномальной анатомии дыхательных путей в детстве могло бы иметь существенное влияние на общее бремя болезни и расходов для общества.

Мы также видим, что именно прерывистая гипоксия начинает каскад гормональных изменений, которые приводят к различиям между ССВДП/УАРС/UARS и Апноэ (OSAS) с точки зрения кровяного давления, веса и соматических симптомов.

В соответствии с этой моделью, если человек находится в категории, определяемой как лёгкое апноэ во время сна, но при этом у него нет гипоксии, он будет клинически иметь симптоматический комплекс, более характерный для ССВДП/УАРС/UARS.

Поэтому, возможно, наши определения нарушений дыхания во время сна должны быть скорректированы с учётом этого различия: если это не само апноэ, а гипоксия, которая меняет симптоматику этих расстройств.

В самом деле, Сариман и др., которые обнаружили повышенный уровень гомоцистеина (Hcys) у всех пациентов Апноэ (OSAS) в их исследовании, убедились, что повышенный гомоцистеин (Hcys) коррелировал с продолжительностью ночного недонасыщения кислородом (десатурация, NOD, nocturnal oxygen desaturation), но не с апноэ/гипопноэ индексом (AHI), что привело их к выводу, что гипоксия скорее, чем апноэ, определяет тяжесть симптомов при Апноэ (OSAS) [68 Sariman N, Levent E, Aksungar FB, Soylu AC and Bektas O [2010] Homocysteine levels and echocardiographic findings in obstructive sleep apnea syndrome. Respiration 79: 38‐45.].

В соответствии с гипотезой ПНП (ANP), как она представлена здесь, до развития гипоксии основным фактором, определяющим симптоматику заболевания при нарушениях дыхания во сне (SDB) в дополнение к эффекту депривации сна, может на самом деле быть физиологические эффекты экстремальных уровней ПНП (ANP).

Scheme_01


14. Биомаркеры при нарушениях дыхания во сне


В предыдущих разделах было предложено несколько анализов для использования в качестве биомаркеров для ССВДП/УАРС/UARS;
— Альдостерон,
— Кортиколиберин (Corticotropin-releasing hormone, CRH)
— вазопрессин,
— окситоцин, и
— перекиси липидов.

Каждый тест по отдельности может не быть специфичным для нарушений дыхания во сне (SDB), но взятые вместе в качестве панели и если несколько из них будут вне нормального диапазона у одного человека — это может помочь установить схему, более специфичную для ССВДП/УАРС/UARS.

Очевидно, что ПНП (ANP) должен быть в этом списке; тем не менее, его будет трудно использовать в качестве биомаркера с практической точки зрения, так как информация будет полезной, только если она была получена в результате анализа мочи, собранной в течение 24 часов или минимум за ночь, и в настоящее время ПНП (ANP)-тестирование доступно только в исследовательских целях.

Было множество исследований аномальной биохимии и гормонов при Апноэ (OSAS), но, к сожалению, исследований этого типа в области ССВДП/УАРС/UARS было минимум.

Эта статья написана в надежде, что эти идеи подстегнут реализацию клинических исследовательских проектов, направленных на проверку этой гипотезы:
1) аномальные уровни этих 6 веществ видны при ССВДП/УАРС/UARS;
2) сочетание, по крайней мере, 3 или 4 из них в аномальном диапазоне в сочетании с клиническим синдромом и исследованием сна, показывающим как минимум фрагментированный сон, может поднять вопрос о диагностике ССВДП/УАРС/UARS, так что панель может быть пригодный для использования вместо измерения давления в пищеводе (esophageal manometry); и
3) уровни нормализуются с лечением, позволяющим оценить клиническую реакцию на лечение.

Уровни
— ПНП (ANP),
— Альдостерона,
— Кортиколиберина (Corticotropin-releasing hormone, CRH)
— вазопрессина,
— окситоцина должны будут в конечном итоге измениться как прямой результат аномального внутригрудного давления при ССВДП/УАРС/UARS, и таким образом были бы просто другим способом измерения этой патологии, что было бы намного проще и удобнее, чем измерение давления пищевода.

15. ПНП (ANP) и почечная экскреция: последствия дефицита магния


Мы знаем, что ПНП (ANP) в качестве своего основного эффекта вызывает выделение натрия и воды через почки в попытке снизить кровяное давление посредством уменьшения объёма плазмы. Когда этот натрий и вода выделяются, за ними могут следовать другие вещества.

Гейяр и др. в опытах на людях показали, что с помощью внутривенной инъекции ПНП (ANP), в дополнение к увеличение выделения натрия, также происходит повышение
— СКФ (скорость клубочковой фильтрации, glomerular filtration rate, GFR)
https://en.wikipedia.org/wiki/Free_water_clearance свободной очистки воды, а также выделение
— фосфатов,
— лития,
— мочевой кислоты и
— магния [69 Gaillard CA, Koomans, HA and Mees EJ [1988] Enalapril attenuates natriuresis of atrial natriuretic factor in humans. Hypertension 11: 160‐165].

Поэтому в условиях, при которых уровни ПНП (ANP) в целом выше нормальных, можно ожидать увидеть патологии, вызванные общим истощением запасов магния в теле, а также мочекаменную болезнь в результате повышенного содержания мочевой кислоты и выделения фосфатов с мочой.

Ха и др. показали, что фосфатурия представляет значительный фактор риска рецидива камней в почках в первичной мочекаменной болезни (первый раз диагностированной) [70 Ha YS, Tchey DU, Kang HW, Kim YJ, Yun SJ, Lee SC and Kim WJ [2010] Phosphaturia as a promising predictor of recurrent stone formation in patients with urolithiasis. Korean J Urol 51: 54‐59.].

Проведённое исследование о выделении с мочой мочевой кислоты при Апноэ (OSAS) до и после лечения CPAP показало, что выделение мочевой кислоты повышено у пациентов с Апноэ (OSAS) и нормализуется после CPAP лечения.

В нескольких исследованиях рассматривались изменения в соотношении в моче мочевой кислоты к креатинину как маркер гипоксии тканей [71, Sahebjani H [1998] Changes in urinary uric acid excretion in obstructive sleep apnea before and after therapy with nasal continuous positive airway pressure. Chest 113: 1604‐1608. 72 Saito H, Nishimura M, Shibuya E, Makita H, Tsujino I, Miyamoto K and Kawakami Y [2002] Tissue hypoxia in sleep apnea syndrome assessed by uric acid and adenosine. Chest 122: 1686‐1694.].

Мочевая кислота может быть повышена в условиях гипоксии вследствие недостаточного образования АТФ [71]. Однако следует учитывать, что может также произойти увеличение выделения мочевой кислоты почками при посредничестве ПНП (ANP), если у испытуемых ещё не развилась значительная устойчивость к ПНП (ANP), и которое, как ожидается, уменьшится вместе с лечением CPAP изменений внутригрудного давления.

Этот эффект ПНП (ANP) может сбить с толку любые исследования с использованием выделения мочевой кислоты в качестве показателя гипоксии тканей.

В исследовании Гейяра и др., упоминавшемся выше, выделение магния с вливанием ПНП (ANP) увеличилось почти в два раза по сравнению с базовым уровнем [69].

Последствия повышения ПНП (ANP), способствующие дефициту магния, являются довольно значительными, учитывая множество заболеваний, которые были связаны с низким содержанием магния, и тот факт, что пограничный дефицит магния обнаруживается очень часто [73 Nadler JL and Rude RK [1995] Disorders of magnesium metabolism. Endocrinol Metab Clin North Am 24: 623‐641., 74 Pall ML [2007] Explaining “Unexplained Illnesses” New York: The Haworth Press, Inc].

Около 60% взрослых в США не потребляют количество магния, которое оценивается как средняя потребность [75 Nielsen FH [2010] Magnesium, inflammation, and obesity in chronic disease. Nutr Rev 68(6):333‐40.].

Исследлвание афроамериканского населения показало, что гипомагниемия может быть у 20% [76 Fox CH, Ramsoomair D, Mahoney MC, Carter C, Young B and Graham R [1999] An investigation of hypomagnesemia among ambulatory urban African Americans. J Fam Pract 48: 636‐639]. Если бы эта группа была оценена по общему уровню магния в организме (например, по уровню магния в красных кровяных клетках), частота дефицита магния, скорее всего, была бы намного выше.

Дефицит магния был связан с повышенной распространённостью гипертонии, инсулин-резистентностью и диабетом, а также гиперлипидемией и атеросклерозом [77 Fox CH, Mahoney MC, Ramsoomair D and Carter CA [2003] Magnesium deficiency in African‐Americans: Does it contribute to increased cardiovascular risk factors? J Nat Med Assoc 95: 257‐262]. Эта ассоциация в конечном итоге свяжет дефицит магния с повышенным риском возникновения сердечной заболеваемости и смертности.

Дефицит магния может оказывать влияние на окислительный и воспалительный стресс, связан с ожирением, и может также играть роль в развитии остеопороза и рака [75].

Экспериментальный дефицит магния у крыс вызывает клинический воспалительный синдром с активацией лейкоцитов и макрофагов, синтезом воспалительных цитокинов и белков острой фазы и значительным производством свободных радикалов. В модели на крысах дефицит магния — это явная причина инсулинорезистентности.

Воспаление, возникшее в результате экспериментальной нехватки магния, является причиной гипертриглицеридемии и про-атерогенных (вызывающих дегенеративное изменение стенок артерий) изменений в липопротеинах, которые видны в этой модели [78 Rayssiguier Y, Libako P, Nowacki W and Rock E [2010] Magnesium deficiency and metabolic syndrome: stress and inflammation may reflect calcium activation. Magnes Res 23: 73‐80].

Добавки магния продемонстрировали снижение потребности в инсулине у диабетиков [73].

Большинство из вышеперечисленных нарушений, связанных с дефицитом магния — это нарушения, которые имеются при нарушениях дыхания во сне (SDB), [7 Park SY [2008] Sleep Interrupted. New York: Jodev Press, LLC., 29 Gold AR [2011] Functional somatic syndromes, anxiety disorders and the upper airway: A matter of paradigms. Sleep Med Rev 15: 389‐401].

Если наш предлагаемый механизм заключается в том, что изначально ССВДП/УАРС/UARS вызывает дефицит магния через повышение ПНП (ANP), логично считать, что со временем это приведёт к повышенному риску воспаления, инсулиновой резистентности, липопротеиновым изменениям и как следствие резистентности ПНП (ANP) — развитию ожирения и гипертонии, что происходит при Апноэ (OSAS).

Несмотря на то, что в конечном счёте развивается резистентность к ПНП (ANP) , при наличии бедной диеты и отсутствии добавок магния дефицит, скорее всего, останется навсегда.  

Дефицит магния вызывает многочисленные аномалии ЭКГ (electrocardiogram, ECG or EKG) и были выявлены связи между низким содержанием магния и различными типами наджелудочковых тахикардий, включая фибрилляцию предсердий [79 Douban S, Brodsky MA, Whang DD and Whang R [1996] Significance of magnesium in congestive heart failure. Am Heart Journal 132: 664‐671] — обычная аритмия при Апноэ (OSAS). У 50% пациентов с мерцательной аритмией есть Апноэ (OSAS) [80 Jones MD [2009] Deadly Sleep. New York: iUniverse Books.].

Низкий сывороточный магний связан с увеличением темпов преждевременного сокращения желудочков, желудочковой тахикардией, Torsades de pointes (https://en.wikipedia.org/wiki/Torsades_de_pointes) и желудочковой фибрилляцией [79].

Среди пациентов с сердечными аритмиями Апноэ (OSAS) достаточно распространено; у 59% людей, у которых есть кардиостимуляторы, также есть Апноэ (OSAS). [80].   

Интересно, что мутантный ген ПНП (ANP) был связан с семейной мерцательной аритмией, и было показано, что этот же мутантный ген ПНП (ANP) имеет значительно повышенные мочегонные свойства по сравнению с диким типом ПНП (ANP) [81 McKie PM, Catalotti A, Huntley BK, Martin FL, Olson TM and Burnett JC Jr [2009] A human atrial natriuretic peptide gene mutation reveals a novel peptide with enhanced blood pressure‐lowering, renal‐enhancing, and aldosterone‐suppressing actions. J Am Coll Cardiol 54: 1024‐1032.]. Если этот мутантный ген ПНП (ANP) вызывает большую потерю магния, это может быть связующим звеном для хотя бы частичного объяснения семейной мерцательной аритмии.

Аномальные показатели магния в сыворотке и ионизированного магния наблюдались у женщин с преэклампсией — расстройством, характеризующимся сосудоспазмом, гипертонией и повышенной нервно-мышечной раздражительностью — всеми особенностями дефицита магния.

Резник и др. использовали фосфор-31 для ядерно-магнитного резонанса, чтобы оценить уровни внутриклеточного магния в скелетных мышцах и головном мозге небеременных женщин, беременных женщин и женщин с преэклампсией, и показали, что уровни магния в мозге были самыми низкими при преэклампсии, самыми высокими у небеременных женщин.

Кровяное давление было значительно и обратно связанно с уровнем магния в мозге у всех беременных женщин. Авторы пришли к выводу, что истощение клеточного магния характерно для нормальной беременности и может быть фактором, способствующим развитию преэклампсии [82 Resnick, LM, Barbagallo M, Bardicef M, Bardicef O, Sorokin Y, Evelhoch J, Dominguez LJ, Mason BA and Cotton DB [2004] Cellular‐free magnesium depletion in brain and muscle of normal and preeclamptic pregnancy: a nuclear magnetic resonance spectroscopic study. Hypertension 44: 322‐326.].

Недавняя обзорная статья рассказывает о том, как храп и Апноэ (OSAS) увеличиваются во время беременности, и что доля Апноэ (OSAS) при преэкламптических беременностях довольно высока: 82% в одном из приведённых исследований [83 Champagne KA, Kimoff RJ, Barriga PC and Schwartzman K [2010] Sleep disordered breathing in women of childbearing age & during pregnancy. Indian J Med Res 131: 285‐301.].

Гильмено и др. изучали использование CPAP беременными женщинами с нарушениями дыхания во сне и факторами риска преэклампсии, но они не обнаружили существенного сокращения преэкламптических исходов при использовании CPAP [84 Guilleminault C, Palombini L, Poyares D, Takaoka S, Huynh NT and El‐Sayed Y [2007] Pre‐eclampsia and nasal CPAP: part 1. Early intervention with nasal CPAP in pregnant women with risk factors for pre‐eclampsia: preliminary findings. Sleep Med 9: 9‐14].

Пойярес и др. в небольшом исследовании, начинавшем использование CPAP у женщин с гипертонией на 8-й неделе беременности показали улучшение результатов в исследуемой группе (n = 7, преэклампсия отсутствует) по сравнению с контрольной группой (n = 9, одна пациентка с развитой преэклампсия) [85 Poyares D, Guilleminault C, Hachul H, Fujita L, Takaoka S, Tufik S and Sass N [2007] Pre‐eclampsia and nasal CPAP: Part 2. Hypertension during pregnancy, chronic snoring, and early nasal CPAP intervention. Sleep Med 9: 15‐21.].

В одном исследовании, изучающем преэклампсию и ПНП (ANP), было повышение уровня ПНП (ANP) на ранних сроках беременности у женщин, у которых была преэклампсия в прошлом при беременностях, что отличалось от контрольной группы [86 Spaanderman M, Ekhart, van Eyck J, de Leeuw P and Peeters L [2001] Preeclampsia and maladaptation to pregnancy: a role for atrial natriuretic peptide? Kidney Int 60: 1397‐1406.].

Подводя итог, можно сказать, что нарушение дыхания во время сна связано с беременностью и, более того, с развитием преэклампсии, и мы видим повышение ПНП (ANP) у женщин, подверженных риску преэклампсии, обусловливающее возможную биохимическую связь между этими нарушениями.

Существует также сильная связь с дефицитом магния при преэклампсии, и мы подозреваем, что существует повышенный риск для дефицита магния при нарушениях дыхания во сне, нарушающего дыхание как результат влияния ПНП (ANP) на выделение магния. Это подразумевает, что дефицит магния может быть механизмом, посредством которого нарушения дыхания во сне могут вызвать преэклампсию. Эта взаимосвязь с дефицитом магния может объяснить почему CPAP не помог предотвратить преэклампсию в исследовании Гильмено выше.

Было показано, что пациенты с мигренью имеют более низкий уровень циркулирующего магния, чем в норме, и низкий уровень магния определённо является фактором, влияющим на возбудимость нейронов [87 Welch KMA [2003] Contemporary concepts of migraine pathogenesis. Neurology 61(8 Suppl. 4): S2‐S8], поэтому дефицит магния был определён как играющий возможную роль в патофизиологии мигрени [88 Demirkaya S, Vural O, Dora B and Topcuoglu MA [2001] Efficacy of intravenous magnesium sulfate in the treatment of acute migraine attacks. Headache 41: 171‐177.].

Было показано в многочисленных исследованиях, что низкий уровень магния вызывает спазм мозговых сосудов, усиливает сократительные реакции кровеносных сосудов к вазоактивным веществам, увеличивает чувствительность NMDA-рецепторов к глутамату, и, таким образом, вызывает распространяющееся подавление коры головного мозга [89 Peikert A, Wilimzig C and Kohne‐Volland R [1996] Prophylaxis of migraine with oral magnesium: results from a prospective, multicenter, placebo‐controlled and double‐blind randomized study. Cephalalgia 16: 257‐263.].

Магний успешно используется как в качестве оральной профилактики мигреней и как внутривенное острое лечение мигреней [88, 89].

Мы знаем, что люди с ССВДП/УАРС/UARS часто имеют мигрени, и люди с нарушениями дыхания во сне имеет тенденцию просыпаться с головной болью, следовательно, механизм, с помощью которого секреция ПНП (ANP) увеличивается ночью, чтобы уменьшить уровни магния и причина мигрени соответствуют этой теории.

Была обнаружена связь между дефицитом магния и астмой; в одном исследовании концентрация ионизированного магния быть на 20% ниже у астматиков. В одном эпидемиологическом исследовании было показано, что пониженное потребление магния связано с гиперреактивностью дыхательных путей на метахолин. Кроме того, сульфат магния используется в лечении тяжёлой астмы [90 Swaminathan R [2003] Magnesium metabolism and its disorders. Clin Biochem Rev 24: 47‐66].

Помните, что астма, как видно, связана с ССВДП/УАРС/UARS, поэтому низкий уровень магния как следствие повышения ПНП (ANP) может быть одним из механизмов для этой связи.

16. ПНП (ANP) и кишечник


Кишечный тракт имеет специфические места для связывания ПНП (ANP) и как таковой является целевым органом для этого гормона.

Исследования в пробирке на крысах и угрях показали, что ПНП (ANP) ведёт к снижению поглощения воды в тонком кишечнике, в то время как в естественных условиях исследования на крысах и собаках также показали, что ПНП (ANP) ведёт к снижению абсорбции воды в тонком кишечнике.

Исследования на людях в пробирке и в естественных условиях не показали никакого эффекта ПНП (ANP) на кишечник.

Однако, ПНП (ANP) может опосредовать свои эффекты через окись азота, а окись азота (NO) в исследованиях в пробирке является стимулятором секреции в человеческой тощей кишке, как и в тощей кишке, а также в подвздошной и толстой кишках крыс.

Гонсалес Боск и др. заключили в своём рассмотрении темы, что оба, и ПНП (ANP), и NO, могут иметь патофизиологическую роль в нарушениях, характеризуеющихся диареей. [91 González Bosc LV, Majowicz MP and Vidal NA [2000] Effects of atrial natriuretic peptide in the gut. Peptides 21: 875‐887.].

Очевидно, нужно больше исследований на людях для подтверждения гипотезы, но эта информация свидетельствует о том, что высокие уровни ПНП (ANP) могут вызвать такой кишечный симптом как диаррея. Это выглядело бы как Синдро́м раздражённого кише́чника (СРК, IBS), что можно увидеть в некоторых случаях UССВДП/УАРС/UARS.  

17. ПНП (ANP) и гормоны щитовидной железы


Как уже упоминалось ранее, ССВДП/УАРС/UARS связан с гипотиреозом.

Весёлый и др. изучили изменения в гормонах щитовидной железы в ответ на внутривенное введение ПНП (ANP) у людей. Они обнаружили, что ПНП (ANP) понизил общий Т4 на 55%, свободный Т4 на 79%, а свободный Т3 на 67%, в то время как концентрация TSH (ТТГ, Тиреотропный гормон) увеличилась.

Это говорит о том, что ПНП (ANP) регулирует концентрации Т4 и Т3 в щитовидной железы, а не на уровне гипофиза или гипоталамуса, и может быть вовлечён в регуляцию отрицательной обратной связи гормонов щитовидной железы [92 Vesely DL, San Miguel GI, Hassan I, Gower WR Jr and Schocken DD [2001] Atrial natriuretic hormone, vessel dilator, long‐acting natriuretic hormone, and kaliuretic hormone decrease the circulating concentrations of total and free T4 and free T3 with reciprocal increase in TSH.   J Clin Endocrinol Metab 86: 5438‐5442.].

Исследования на крысах, лишённых сна, однако, показывают, что лишение сна влияет на функцию щитовидной железы путём ингибирования TRH (Thyrotropin-releasing hormone, Тиреотропин-рилизинг-гормон, ТРГ, Тиролиберин) на уровне гипоталамуса [93 Everson CA and Reed HL [1995] Pituitary and peripheral thyroid hormone responses to thyrotropin‐releasing hormone during sustained sleep deprivation in freely moving rats. Endocrinology 136: 1426‐1434, 94 Everson C and Nowak TS Jr [2002] Hypothalamic thyrotropin‐releasing hormone mRNA responses to hypothyroxinemia induced by sleep deprivation. Am J Physiol Endocrinol Metab 283: E85‐E93.].

Есть один отчёт о связии между Тиреоидитом Хашимото (https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%90%D1%83%D1%82%D0%BE%D0%B8%D0%BC%D0%BC%D1%83%D0%BD%D0%BD%D1%8B%D0%B9_%D1%82%D0%B8%D1%80%D0%B5%D0%BE%D0%B8%D0%B4%D0%B8%D1%82) и Апноэ (OSAS); семи женщинам-пациенткам с Хашимото и без жалоб на сон было сделано исследование сна с помощью Полисомнографии, и оказалось, что у 5 из них есть Апноэ (OSAS), в то время как исследования сна контрольной группы были в норме.

Авторы предполагают, что нарушение функции щитовидной железы предрасполагает к Апноэ (OSAS) [95 Erden S, Cagatay T, Buyukozturk S, Kiyan E and Cuhadaroglu C [2004] Hashimoto thyroiditis and obstructive sleep apnea syndrome: is there any relation between them? Eur J Med Res 9: 570‐572], однако гипотеза ПНП (ANP) предполагает, что возможно, это нарушения дыхания во сне (SDB) предрасполагают к проблемам со щитовидной железой.

Чтобы прояснить эти вопросы должны быть сделаны дополнительные исследования для выяснения последствий ПНП (ANP) и нарушений дыхания во сне на функцию щитовидной железы у людей.

18. Гендерные различия в экспрессии ПНП (ANP)


Есть несколько исследований, которые позволяют предположить, что могут быть гендерные различия в выделении натрийуретическом пептида. Показано, что уровень натрийуретических пептидов типа В (BNP) значительно увеличивается с возрастом и существенно выше у женщин, чем у мужчин [96 Redfield MM, Rodeheffer RJ, Jacobsen SJ, Mahoney DW, Bailey KR and Burnett JC Jr [2002] Plasma brain natriuretic peptide concentration: impact of age and gender. J Am Coll Cardiol 40: 976‐982.].

Исследование, изучавшее оба пептида и ПНП (ANP), и BNP показало, что BNP значительно выше у женщин, в то время как ПНП (ANP) был в целом немного выше у женщин, но это не было статистически значимым. Однако, до менопаузы ПНП (ANP) был значительно выше у женщин, наводя на мысль, что в разнице играет роль эстроген [97 Clerico A, Del Ry S, Maffei S, Prontera C, Emdin M and Giannessi D [2002] The circulating levels of cardiac natriuretic hormones in healthy adults: effects of age and sex. Clin Chem Lab Med 40: 371‐377].

Данные из Далласовского Исследования Сердца, опубликованного в 2007 году, установили, что показатели свободного тестостерона у молодых женщин были независимо и обратно связаны с уровнями BNP, и они пришли к выводу, что уровень тестостерона обуславливает гендерные различия в уровнях натрийуретических пептидов [98 Chang AY, Abdullah SM, Jain T, Stanek HG, Das SR, McGuire DK, Auchus RJ and de Lemos JA [2007] Associations among androgens, estrogens, and natriuretic peptides in young women: observations from the Dallas Heart Study. J Am Coll Cardiol 49: 109‐116.].

Баттиста и др. исследовали крысиную модель IUGR (intra‐uterine growth retardation, https://en.wikipedia.org/wiki/Intrauterine_growth_restriction, задержка внутриутробного роста), которая связана со сердечным заболеванием и гипертонией у взрослых, и обнаружили увеличение выражения ПНП (ANP) только у самок крыс [99 Battista MC, Oligny LL, St‐Louis J and Brochu M [2002] Intrauterine growth restriction in rats is associated with hypertension and renal dysfunction in adulthood. Am J Physiol Endocrinol Metab 283: E124‐E131.].

Бриджман и др. показали, что после инфаркта миокарда у мышей и мужского, и женского пола был повышенный уровень ПНП (ANP), но уровни у самок были значительно выше, чем у самцов [100 Bridgeman P, Aronovitz MA, Kakkar R, Oliverio MI, Coffman TM, Rand WM, Konstam MA, Mendelsohn ME and Patten RD [2005] Gender‐specific patterns of left ventricular and myocyte remodeling following myocardial infarction in mice deficient in the angiotensin II type 1a receptor. Am J Physiol Heart Circ Physiol 289: H586‐H592].

Два относительно недавних исследования, проведённых на мышах, пришли к тому же выводу; что E2 (17β-эстрадиол) при введении мышам, вызвал рост экспрессии ПНП (ANP) [101 Babiker FA, Lips D, Meyer R, Delvaux E, Zandberg P, Janssen B, van Eys G, Grohé C and Doevendans PA [2006] Estrogen receptor beta protects the murine heart against left ventricular hypertrophy. Arterioscler Thromb Vasc Biol 26: 1524‐1530, 102 Babiker FA, De Windt LJ, van Eickels M, Thijssen V, Bronsaer RJ, Grohé C, van Bilsen M and Doevendans PA [2004] 17β‐Estradiol antagonizes cardiomyocyte hypertrophy by autocrine/paracrine stimulation of a guanylyl cyclase A receptor‐cyclic guanosine monophosphate‐dependent protein kinase pathway. Circulation 109: 269‐276].

Денг и др. продемонстрировали, что подкожное введение эстрадиола крысам увеличило базальную секрецию ПНП (ANP) и не влияло на стимулирование секреции ПНП (ANP) растяжением, в то время как введение тестостерона не влияло на базальную секрецию, но при этом полностью устранило стимулирование секреции ПНП (ANP) растяжением [103 Deng Y and Kaufman S [1993] The influence of reproductive hormones on ANF release by rat atria. Life Sci 53: 689‐696.].

Исследования на грызунах однозначно предполагают, что у самок экспрессия ПНП (ANP) выше, и поэтому мы могли бы ожидать увидеть более значительные последствия эффекта ПНП (ANP) при нарушениях дыхания во сне (SDB) у женщин.

Есть также предложение, что тестостерон (и, следовательно, мужской пол) может иметь защитный эффект, ограничивая секрецию ПНП (ANP) в ответ на изменения внутригрудного давления.

Информация, которая у нас есть для оценки такой возможности у людей, неполная, хотя есть сильное предположение, что половые гормоны влияют на уровни ПНП (ANP) и что дальнейшие исследования, скорее всего, выявят ту же закономерность, которую мы видим у грызунов.

Если это соответствует действительности, и если будет доказано, что эта гипотеза ПНП (ANP) верна, она сможет объяснить преобладание женщин в синдроме ССВДП/УАРС/UARS по сравнению с Апноэ (OSAS).

Если ССВДП/УАРС/UARS является основной причиной СХУ (CFS) и других соматических синдромов, это сможет объяснить преобладание женщин в этих расстройства тоже.

Графическое обобщение эффектов ПНП (ANP), обсуждённых выше, представлено на рис. 2.  

Содержание https://healthy-back.livejournal.com/420640.html
Назад: https://healthy-back.livejournal.com/420994.html
Subscribe
  • Post a new comment

    Error

    default userpic

    Your reply will be screened

    Your IP address will be recorded 

    When you submit the form an invisible reCAPTCHA check will be performed.
    You must follow the Privacy Policy and Google Terms of use.
  • 0 comments